柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的研究進(jìn)展

張英美 王亞麗 常人瑞 朱仁艷 劉少聰

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西咸陽712000）

抑郁癥以長期情緒低落、消沉為主要臨床表現(xiàn)，常伴有焦慮、自卑、對周圍事物興趣快感降低等癥狀，嚴(yán)重者甚至有自殺傾向，對工作生活造成嚴(yán)重影響。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球5%的人群患有抑郁癥，其終生患病率可達(dá)10.6%，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]。目前西醫(yī)常用的抗抑郁藥物以選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭）為主，長期服用雖能起到一定的抗抑郁作用，但會產(chǎn)生頭痛頭暈、惡心嘔吐、震顫、焦慮不安等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且療效不穩(wěn)定[2]。

柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景所著《傷寒論·少陽篇》[3]：“傷寒八九日，下之胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之?！痹接刹窈?、半夏、人參、黃芩、龍骨、牡蠣、茯苓、桂枝、大黃、鉛丹、生姜、大棗組成。因鉛丹有毒，現(xiàn)多用磁石、赭石替代[4]。柴胡加龍骨牡蠣湯組方寒熱攻補兼用，可樞利少陽氣機(jī)、鎮(zhèn)靜安神，用于治療太陽病誤治致邪入少陽，表里同病[5]。臨床及藥理實驗研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯可以通過多靶點、多層面發(fā)揮抗抑郁作用，現(xiàn)將近年來柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的臨床及機(jī)制研究綜述如下。

1 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁臨床研究

1.1 減輕負(fù)性情緒 臨床評判患者焦慮抑郁嚴(yán)重程度多采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、抑郁自評量表（SDS）及焦慮自評量表（SAS）評分。孫萍[6]把80例接受鹽酸度洛西汀治療的抑郁癥患者隨機(jī)分為2組，治療組加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療，8周后2組患者HAMD、SDS、SAS評分均較治療前明顯降低，抑郁癥狀明顯減輕，聯(lián)合治療的患者在抑郁情緒獲得改善的起效時間及療程方面比單用鹽酸度洛西汀者明顯縮短。丁根蓮等[7]研究發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁患者接受柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療3周后，HAMA、HAMD評分及健康調(diào)查量表（SF-36）評分改善程度明顯優(yōu)于單用帕羅西汀治療3周后的患者。李靜等[8]臨床研究發(fā)現(xiàn)，加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療的冠心病合并抑郁癥患者的HAMD評分明顯低于常規(guī)用藥者，且胸悶、胸痛等癥狀亦得到明顯改善，同時還可降低血清中炎癥遞質(zhì)及血脂水平，提高患者的生活質(zhì)量。張宇靜[9]研究發(fā)現(xiàn)，運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合勞拉西泮干預(yù)接受抗腫瘤常規(guī)治療后的抑郁癥患者，HAMD評分明顯低于單用勞拉西泮干預(yù)的患者，并能減少勞拉西泮導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如頭痛、口干、惡心等的發(fā)生率。

1.2 提高睡眠質(zhì)量 武霽舟[10]觀察了48例抑郁癥伴失眠患者在使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療后的第5天、15天及28天時HAMD中阻滯因子及睡眠因子評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分變化情況，并與使用草酸艾司西酞普蘭治療的患者比較發(fā)現(xiàn)，治療5天后中藥組HAMD中睡眠因子評分及PSQI評分均明顯降低，且治療15天及28天后，中藥組上述指標(biāo)均明顯低于西藥組。劉利紅[11]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療產(chǎn)后抑郁效果顯著，與單用帕羅西汀組相比，聯(lián)合治療組在治療2周、4周后患者PSQI評分及HAMD評分降低更加明顯，聯(lián)合治療組在治療4周后臨床有效率可達(dá)94.12%，且在治療期間未出現(xiàn)嗜睡、便秘等不良反應(yīng)。王省等[12]研究發(fā)現(xiàn)，運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合艾司西酞普蘭治療重度抑郁伴失眠患者，HAMD、PSQI評分均明顯低于單用艾司西酞普蘭者。

1.3 改善中醫(yī)證候 王桂娟等[13]研究發(fā)現(xiàn)，35例少陽郁火型消渴合并郁證的患者通過運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合糖尿病基礎(chǔ)治療后，中醫(yī)證候評分及中醫(yī)證候總有效率均明顯優(yōu)于單用糖尿病基礎(chǔ)治療的患者，且聯(lián)合治療在控制血糖水平、改善胰島素抵抗等方面亦有良好的療效。許敏等[14]發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合鹽酸舍曲林治療卒中后抑郁患者4周后，患者煩躁、失眠等中醫(yī)證候評分及HAMD評分均明顯降低。陳貽華等[15]亦證實，運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療后的卒中后抑郁患者，神經(jīng)功能狀況得到明顯改善，偏癱、偏身麻木等中醫(yī)證候評分及抑郁癥狀評分均明顯低于單用帕羅西汀治療的患者。

綜上，柴胡加龍骨牡蠣湯不僅能夠降低抑郁癥患者HAMA、HAMD、SDS、SAS、PSQI評分及中醫(yī)證候評分，還可減少抗抑郁癥西藥用量和減輕藥物副作用[16]。然而，上述研究仍有不足之處，如評分標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、指標(biāo)不精確，且樣本量較少，缺乏遠(yuǎn)期療效觀察及復(fù)發(fā)情況統(tǒng)計等。

2 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁藥理機(jī)制研究

2.1 提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平 神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺（DA）、5-HT等濃度水平的下降會誘發(fā)抑郁癥[17]。藥理實驗研究表明，柴胡的有效成分柴胡皂苷、人參提取物人參皂苷Rg3均可上調(diào)大鼠血清中5-HT含量進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用[18-19]。胡楊[20]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯能下調(diào)慢性溫和不可預(yù)見性應(yīng)激（CUMS）抑郁大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元D2 mRNA濃度及DA蛋白表達(dá)，從而有效改善大鼠活動量少、活動時間短及木僵等抑郁樣狀態(tài)。頡彥鵬[21]研究發(fā)現(xiàn)，在柴胡加龍骨牡蠣湯干預(yù)8周后，抑郁大鼠海馬內(nèi)5-HT2AR mRNA和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα（CaMKⅡα）的表達(dá)顯著增高，并能恢復(fù)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的可塑性。符小航等[22]研究發(fā)現(xiàn)，運用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療產(chǎn)后抑郁患者，其血清中5-HT水平明顯升高，且明顯高于單用帕羅西汀治療的患者。

2.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）活性降低會導(dǎo)致神經(jīng)元的存活率降低以及突觸可塑性降低，進(jìn)而會誘發(fā)抑郁癥[23]。慢性應(yīng)激、炎癥等是導(dǎo)致腦內(nèi)NTF水平降低的主要因素，間接引發(fā)抑郁癥[24]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是組成NTF的一個重要成分，主要分布于海馬區(qū)，既參與神經(jīng)元的再生，又可塑造突觸，還可結(jié)合酪氨酸激酶受體B（TrkB），進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)下游信號通路從而發(fā)揮抗抑郁作用，其相關(guān)信號有環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）、胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等[25]。藥理實驗研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯中柴胡皂苷a通過上調(diào)BDNF、p-CREB和B細(xì)胞淋巴瘤-2基因（Bcl-2）受體表達(dá)，降低Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）受體表達(dá)，進(jìn)而減少海馬神經(jīng)元的凋亡[26]；黃芩苷可通過BDNF與TrkB結(jié)合，作用于ERK靶點，進(jìn)而激活其下游通路CREB，從而恢復(fù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能，發(fā)揮抗抑郁作用[27]。

2.3 調(diào)控信號傳導(dǎo)通路 研究表明，柴胡加龍骨牡蠣湯可通過抑制CUMS大鼠海馬中BDNF/TrkB/CREB信號通路發(fā)揮抗抑郁作用[28]，還可減輕2型糖尿病合并抑郁大鼠的抑郁狀態(tài)[29]。這兩項研究亦證實，柴胡加龍骨牡蠣湯在恢復(fù)海馬錐體細(xì)胞形態(tài)、改善海馬神經(jīng)元可塑性方面有積極作用[28-29]。李凡等[30]動物實驗發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯可通過p38 MAPK/BDNF/CREB信號通路阻礙p38 MAPK、CREB磷酸化，并上調(diào)BDNF和突觸相關(guān)蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而改善前額皮層（PFC）突觸可塑性來發(fā)揮抗抑郁作用。WANG X等[31]動物實驗發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯的使用劑量即使僅為臨床劑量的一半，小鼠海馬組織中BDNF的水平也能在服用柴胡加龍骨牡蠣湯30 min后和24 h后獲得快速提升，從而迅速起到抗抑郁的作用。張建翱[32]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合帕羅西汀治療可顯著升高患者血清中BDNF及髓過氧化物酶水平，進(jìn)而改善患者的神經(jīng)功能狀況，發(fā)揮抗抑郁作用。

2.4 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)與抑郁癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[33]。研究表明，炎癥反應(yīng)會促使免疫細(xì)胞分泌過量的促炎因子，如白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[34]。藥理研究表明，柴胡皂苷a、人參皂苷Rh2均可調(diào)節(jié)核因子κB（NF-κB）通路，下調(diào)炎癥因子IL-1β、TNF-α水平，并恢復(fù)神經(jīng)元作用[35-36]。激活炎癥小體NOD樣受體蛋白3（NLRP3）被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵，而茯苓中茯苓酸性多糖可以抑制NLRP3炎癥小體通路，降低血清中的炎癥因子水平[37]。研究表明，黃芩苷可激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）/NF-κB/NLRP3信號通路，減少炎癥反應(yīng)[38]。尚立芝等[39]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯可以阻斷海馬中NLRP3蛋白表達(dá)，減少IL-1β和IL-18的合成與釋放。劉元月[40]亦證實，柴胡加龍骨牡蠣湯可顯著降低抑郁小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α含量。汪金濤等[41]臨床研究證實，柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合隔藥灸可明顯降低抑郁癥患者血清IL-6水平，同時還可升高血清中BDNF及5-HT的水平，且停藥6個月后，疾病的復(fù)發(fā)率維持在較低水平。

2.5 其他抗抑郁機(jī)制 柴胡加龍骨牡蠣湯抗抑郁作用還與調(diào)節(jié)谷氨酸能系統(tǒng)功能、抑制下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）亢進(jìn)等機(jī)制有關(guān)。秦劭晨等[42]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯通過調(diào)節(jié)帕金森抑郁癥患者血清中的谷氨酰胺循環(huán)，減少谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺以及胍基乙酸的含量，避免神經(jīng)毒性損害，進(jìn)而緩解患者的抑郁狀態(tài)。WANG X等[43]研究表明，嗅球切除小鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁樣行為，與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑受體（AMPAR）中GluR1受體表達(dá)降低、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）中NR1、NR2A、NR2B表達(dá)升高有關(guān)，而經(jīng)柴胡加龍骨牡蠣湯灌胃后可逆轉(zhuǎn)這一情況。劉亞鷺等[44]指出，HPA軸亢進(jìn)會導(dǎo)致卒中后抑郁患者皮質(zhì)醇含量增多，還會影響神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)，如5-HT、去甲腎上腺素（NE）的合成含量減少，IL-6、IL-18與TNF-α分泌增多。最新研究表明，抑郁癥與遺傳機(jī)制中micro RNAs（miRs）調(diào)控因子靶點有關(guān)[45]。王震[46]發(fā)現(xiàn)，miR-299b-3p_R+5基因中Prkca基因可能會導(dǎo)致大鼠內(nèi)分泌失調(diào)，從而導(dǎo)致糖尿病合并抑郁癥的發(fā)生，而柴胡加龍骨牡蠣湯可調(diào)節(jié)該基因的異常表達(dá)以發(fā)揮抗抑郁作用。微生物-腦-腸軸失調(diào)亦是抑郁癥研究的新領(lǐng)域，腸道菌群失調(diào)影響腸道肽分泌，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)[47]。

3 結(jié)語

目前，柴胡加龍骨牡蠣湯通過調(diào)節(jié)谷氨酸系統(tǒng)、抑制HPA軸亢進(jìn)及調(diào)節(jié)遺傳基因、微生物-腦-腸軸等方面干預(yù)抑郁癥的研究較少。此外，現(xiàn)階段對柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的中醫(yī)辨證分型尚不明確，療效評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，缺少對長期療效的評估及復(fù)發(fā)情況研究。未來可從以上這幾個方面入手挖掘柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥的新靶點及新層面，改進(jìn)研究方法，探索統(tǒng)一量化評價體系的可能性，以期為柴胡加龍骨牡蠣湯治療抑郁癥提供科學(xué)依據(jù)。