基于玄府理論探討柴胡疏肝散在非酒精性脂肪性肝病治療中的應(yīng)用

許曉男 劉朝霞

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江哈爾濱150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150040）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指排除飲酒、病毒及其他明確致肝損害等病因，以脂肪彌漫性堆積在肝細(xì)胞為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝及其演變的脂肪性肝炎、肝硬化、肝纖維化、肝癌[1]。NAFLD的病變主體在肝小葉，臨床表現(xiàn)不突出，發(fā)作時(shí)主要以肝區(qū)不適、腹脹、乏力、食欲不振、惡心等癥狀為主。目前，NAFLD已經(jīng)成為世界上最普遍的肝臟疾病之一，且其患病率呈逐年上升的趨勢(shì)[2]。西醫(yī)對(duì)于NAFLD患者的具體治療方案尚未明確，只是在減輕體重、改善生活方式的基礎(chǔ)上，加入保肝護(hù)肝藥物或胰島素抵抗藥物[3]，但臨床療效不理想，且副作用明顯，因此還有待進(jìn)一步研究安全有效的治療藥物。

中醫(yī)理論認(rèn)為，玄府是指遍布全身各處的微細(xì)的孔竅及其通道結(jié)構(gòu)，并具有流通氣液、滲灌氣血的作用[4]。玄府開(kāi)闔有度，則氣血、陰陽(yáng)、津液運(yùn)轉(zhuǎn)正常，人體安康；開(kāi)闔失司，則氣血津液運(yùn)行不暢，百病由生。故玄府應(yīng)以通為用，貴在開(kāi)，忌閉合。近年來(lái)，有學(xué)者基于玄府理論對(duì)診治NAFLD進(jìn)行了相關(guān)研究：孫學(xué)剛等[5]提出“肝玄府”與肝篩結(jié)構(gòu)可能相關(guān)的假說(shuō)；王明杰[6]表明“玄府郁閉為百病之根”，肝病也不例外；常富業(yè)等[7]也認(rèn)為肝臟通過(guò)玄府，疏泄全身的氣機(jī)，使氣機(jī)條暢，津液輸布流暢。綜上，我們認(rèn)為NAFLD多因肝失疏泄、脾失健運(yùn)致使玄府郁閉，氣血津液運(yùn)行不暢，病理產(chǎn)物堆積，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生及發(fā)展。柴胡疏肝散具有“疏、柔、健”之功效，符合玄府以通為用的生理特點(diǎn)。故基于玄府理論采用柴胡疏肝散治療NAFLD具有重要的臨床意義，試分析如下。

1 玄府與NAFLD發(fā)病的理論基礎(chǔ)

“玄府”最早記載于《素問(wèn)·水熱穴論》：“所謂玄府者，汗空也”，即玄府為皮膚的汗孔[8]。至金元時(shí)期，劉完素拓展了玄府的內(nèi)涵和外延，在《素問(wèn)玄機(jī)原病式》中提出了“玄府者，無(wú)物不有，人之臟腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙，至于世之萬(wàn)物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門(mén)戶(hù)也”[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，玄府是遍布于全身各處的一種細(xì)小孔道，是組成人體生理結(jié)構(gòu)的最小單位，發(fā)揮著運(yùn)行氣血津液、運(yùn)轉(zhuǎn)神機(jī)及調(diào)節(jié)陰陽(yáng)等重要作用，并具有微觀(guān)性、開(kāi)闔性、廣泛性、通利性等特性[10]。綜上，玄府是無(wú)處不有的一種微觀(guān)結(jié)構(gòu)，而肝為剛臟，將軍之官也，同樣也存在玄府，特別是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（SEC）窗孔構(gòu)成的肝篩結(jié)構(gòu)與玄府在結(jié)構(gòu)層次上的微觀(guān)性、生理功能上的通道性等特征均具有相同的內(nèi)涵，表明“肝玄府”的客觀(guān)存在[11]。在肝的疏泄作用下，氣血津液等精微物質(zhì)經(jīng)SEC窗孔結(jié)構(gòu)——“肝玄府”，進(jìn)出肝細(xì)胞，通過(guò)“肝玄府”開(kāi)闔通利，維持著營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在肝內(nèi)的循環(huán)交通，從而維持著肝細(xì)胞及其SEC窗孔結(jié)構(gòu)正常的生理功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)，保證了肝細(xì)胞微環(huán)境的穩(wěn)定[12]。結(jié)合中醫(yī)學(xué)理論，我們認(rèn)為，NAFLD病機(jī)為肝失疏泄，脾失健運(yùn)，SEC功能障礙，氣機(jī)升降失常，運(yùn)行受阻，久則濕熱、痰濁、瘀血阻滯，最終導(dǎo)致痰瘀互結(jié)、肝臟玄府郁閉。

2 柴胡疏肝散通過(guò)調(diào)理肝臟玄府治療NAFLD之機(jī)理

柴胡疏肝散出自《證治準(zhǔn)繩》，是后世醫(yī)家在四逆散的基礎(chǔ)上創(chuàng)制而成，由柴胡、芍藥、枳殼、川芎、香附、陳皮、甘草七味藥組成，具有疏肝柔肝、健脾行氣的功能，是臨床上疏肝解郁的經(jīng)典方劑，自明代以來(lái)被廣泛運(yùn)用于各系統(tǒng)疾病的治療[13]。根據(jù)近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，柴胡疏肝散對(duì)膽囊炎、膽石癥、慢性胃炎、肝纖維化、脂肪肝等消化系統(tǒng)疾病具有顯著臨床療效[14-17]，藥理研究表明其可有效減少脂肪肝患者肝臟的脂質(zhì)沉積，改善患者的肝功能和脂質(zhì)代謝，可以較好地防治非酒精性脂肪性肝病。我們認(rèn)為柴胡疏肝散可通過(guò)調(diào)理肝臟玄府功能達(dá)到治療NAFLD的目的。

2.1 行氣疏肝，以開(kāi)玄府 玄府貴開(kāi)忌合，玄府通暢，氣液暢行，神機(jī)得布，則機(jī)體正常；玄府密閉，則“氣不能宣通，神無(wú)所用而不遂其機(jī)”，百病乃生。故治療當(dāng)以宣通氣機(jī)，通暢玄府。近年來(lái)由于“肝玄府”假說(shuō)的提出，開(kāi)通玄府在各種肝病的治療過(guò)程中至關(guān)重要，如李波等[18]提出理氣通玄調(diào)肝法、活血通玄疏肝法、補(bǔ)虛通玄柔肝法等6種肝病治療原則。NAFLD是由于玄府郁閉，氣機(jī)升降受阻，肝、脾等臟腑功能失常所致，治療時(shí)應(yīng)以調(diào)暢氣機(jī)使玄府開(kāi)通為要。NAFLD病位在肝，肝為條達(dá)之木臟，郁則氣機(jī)不暢，百病叢生[19]，故治療時(shí)應(yīng)以疏肝解郁為基礎(chǔ)。柴胡疏肝散以疏肝解郁之要藥柴胡為君，具有解郁行氣、升陽(yáng)益氣的作用，可使肝臟氣機(jī)暢達(dá)而玄府得開(kāi)，肝玄府功能恢復(fù)正常，則諸臟安；且現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡具有很好的抗肝損傷、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用，同時(shí)柴胡多糖可以抑制腸源性細(xì)菌脂多糖（LPS）表達(dá)，降低炎性及氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制肝纖維化[20]。香附疏肝解郁、理氣寬中，枳殼解郁寬中、行氣消脹，川芎行氣止痛、活血化瘀，三者共為臣藥助柴胡疏散郁遏之氣，君臣相伍，開(kāi)肝玄府之效果明顯增加。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，枳殼總黃酮能夠降低低密度脂蛋白（LDL）及甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白（HDL）水平[21]；此外一定劑量的川芎可以起到抗肝纖維化的作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)TLR4通路中MyD88表達(dá)有關(guān)[22]。在現(xiàn)代中醫(yī)臨床中，柴胡疏肝散已經(jīng)成為治療廣泛肝臟疾病的基礎(chǔ)方藥[23]，其立法周全，組方配伍嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卯?dāng)，并且實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)結(jié)果也給予證據(jù)支持，目前已在許多疾病的運(yùn)用中卓有成效。

2.2 養(yǎng)血柔肝，以補(bǔ)玄府 玄府作為氣血津液運(yùn)行的通道，其功能的正常，依賴(lài)于氣血的充盈。若陰血不充，一方面氣行受阻，玄府郁閉；另一方面，血虛不能濡養(yǎng)玄府，玄府開(kāi)合失司，最終導(dǎo)致玄府堵塞，疾病乃生。肝主藏血，血屬陰，肝必須依賴(lài)陰血的滋養(yǎng)才能發(fā)揮其正常的生理作用，與氣血濡養(yǎng)肝玄府，則肝臟運(yùn)行正常理論不謀而合[18]，故津血對(duì)于肝臟的正常運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要。若肝之藏血功能失常，則不能濡養(yǎng)玄府，肝玄府開(kāi)合失司，即會(huì)引發(fā)肝臟相關(guān)疾病。疏理肝氣雖為緩解NAFLD的首選之法，但養(yǎng)血補(bǔ)虛更是治本之要，所以在疏理肝氣的同時(shí)應(yīng)佐以養(yǎng)血柔肝之品。柴胡疏肝散在以柴胡為君的同時(shí)還配伍既入肝經(jīng)脾經(jīng)又有養(yǎng)血柔肝之用的芍藥為佐藥，其可使混亂之氣血各行其道，滋養(yǎng)肝玄府，使功能歸于正常。故配伍滋陰養(yǎng)血之芍藥可使肝玄府得補(bǔ)而通，柴胡、芍藥兩藥合用可使木臟得以舒發(fā)，痰瘀得以自除。張小麗等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證明運(yùn)用“養(yǎng)血柔肝”法指導(dǎo)的含白芍、熟地黃等的中藥復(fù)方可以明顯降低大鼠血清細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）、血清白介素－1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量，從而減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，用于治療各種肝病療效顯著。同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，芍藥的主要活性成分是芍藥苷，其藥理作用為抗腫瘤、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)和補(bǔ)血等[25]，而且白芍總苷還能發(fā)揮降血脂保肝等作用，其可能與干擾Toll樣受體4（TLR4）有關(guān)[26]。上述研究結(jié)果證實(shí)芍藥在NAFLD的治療中起著關(guān)鍵作用。

2.3 益氣健脾，以舒玄府 有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD病位在肝，但病實(shí)質(zhì)確是來(lái)源于脾，脾虛肝郁、痰濁瘀阻是病機(jī)關(guān)鍵[27]；也有部分學(xué)者認(rèn)為，在NAFLD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，無(wú)論是在疾病初起還是久病不愈者皆可見(jiàn)肝郁脾虛之證[28]。由此可見(jiàn)，疏肝健脾法應(yīng)貫穿NAFLD治療始終。肝之生理功能是否正常與脾臟能否正常運(yùn)轉(zhuǎn)密切相關(guān)，這與張錫純“肝脾者，相助為理之臟也”的觀(guān)點(diǎn)相合。肝為剛臟，只有得脾滋養(yǎng)，肝玄府通暢，生理功能才能正常。脾胃為后天之本，脾氣虛弱，一方面會(huì)致氣血生化無(wú)源，不能濡養(yǎng)肝玄府，則開(kāi)合失司；另一方面脾氣虛弱容易釀生痰濕，痰濕郁結(jié)易阻滯氣機(jī)，則肝玄府郁閉。故運(yùn)用健脾益氣之藥以恢復(fù)脾氣，使脾氣健旺，則脾主運(yùn)化、主升清之功能恢復(fù)正常，肝玄府得開(kāi)。柴胡疏肝散方中酌予陳皮、炙甘草，其中陳皮為健脾燥濕之要藥，使脾健痰祛，玄府得開(kāi)，且現(xiàn)代研究表明陳皮具有降血脂、抗癌、抗炎、抗氧化等功效，常用于消化系統(tǒng)疾病[29]；炙甘草能補(bǔ)中健脾、調(diào)和諸藥，使玄府得養(yǎng)而通，同時(shí)具有抗纖維化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用[30]。二者合用，實(shí)脾土使痰濕去，使?fàn)I血生化有源，肝玄府得氣血濡養(yǎng)，則開(kāi)合有度。

3 驗(yàn)案舉隅

張某，男，42歲。2021年5月6日初診。

主訴：兩脅肋部脹悶不適3年?，F(xiàn)病史：患者有非酒精性脂肪性肝病病史3年，未予重視及系統(tǒng)治療。肝臟彩超示：肝臟體積均勻性增大，包膜顯示不清，無(wú)局限性隆起，肝實(shí)質(zhì)回聲光點(diǎn)細(xì)致密集，彌漫性增高，顯示“明亮肝”，肝臟前部回聲致密增強(qiáng)，后部回聲衰減，肝內(nèi)管道顯示不清，門(mén)靜脈顯示模糊，肝內(nèi)血流顯示減少，提示重度彌漫性脂肪肝。查肝功能示：甘油三酯（TG）4.5 mmol/L。刻診：脅肋部脹痛，食少納呆，情志抑郁，善太息，脘腹脹滿(mǎn)，倦怠乏力，無(wú)口干口苦，睡眠尚可，小便正常，大便日1次，色黃成形，舌暗淡、苔薄白，脈弦。西醫(yī)診斷：非酒精性脂肪性肝病；中醫(yī)診斷：脅痛（肝郁脾虛證）。治以疏肝健脾、行氣止痛。予柴胡疏肝散加減。處方：

柴胡15 g，陳皮15 g，川芎20 g，當(dāng)歸30 g，茯苓20 g，白術(shù)20 g，枳實(shí)15 g，白芍15 g，香附15 g，炙甘草10 g。14劑。水煎，每日1劑，分早晚溫服，并囑忌食生冷油膩。

2021年5 月20日二診：諸癥好轉(zhuǎn)，食欲仍欠佳，效不更方，予初診方加山楂25 g、神曲15 g、麥芽15 g。

2021年6 月4日三診：訴脘腹脹滿(mǎn)時(shí)作，但程度明顯好轉(zhuǎn)，余諸癥持續(xù)好轉(zhuǎn)，予二診方加厚樸10 g。

2021年7 月4日四診：患者自覺(jué)上述癥狀均消失。復(fù)查彩超示：肝臟體積略增大，包膜顯示欠清晰，肝臟實(shí)質(zhì)回聲前場(chǎng)細(xì)膩、增強(qiáng)，后部回聲衰減，管狀結(jié)構(gòu)及門(mén)靜脈顯示欠清晰，肝內(nèi)血流顯示減少，提示中度脂肪肝；肝功能示：甘油三酯（TG）3.2 mmol/L。效果明顯，故續(xù)服三診方4周鞏固治療。其后停藥觀(guān)察，如有不適及時(shí)就診。

按：本案患者經(jīng)四診合參，辨為肝郁脾虛證。該患者平素情志不舒，肝失疏泄，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，玄府郁閉不通，引起脅肋部脹痛、脘腹脹滿(mǎn)等，病久肝郁克脾，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，玄府失養(yǎng)，隨即出現(xiàn)納呆食少、倦怠乏力等癥狀，脾運(yùn)不健、運(yùn)化失司，易生痰瘀，舌暗淡、苔薄白、脈弦等均為肝郁脾虛之象。方用柴胡疏肝散為主方，重在疏肝理氣、開(kāi)通玄府，使全身氣機(jī)通暢，病癥乃除；佐以茯苓、白術(shù)、炙甘草等健脾佳品，以恢復(fù)脾氣，脾主運(yùn)化功能正常，則可開(kāi)通玄府，促進(jìn)疾病向愈。二診時(shí)，諸癥好轉(zhuǎn)，食欲仍欠佳，故予初診方加山楂、神曲、麥芽消食對(duì)癥治療。三診時(shí)，訴脘腹脹滿(mǎn)時(shí)作，但程度明顯好轉(zhuǎn)，余諸癥持續(xù)好轉(zhuǎn)，故予二診方加厚樸，取其行氣除滿(mǎn)，氣行則肝玄府得開(kāi)，加快腹脹癥狀改善。四診時(shí)，諸癥皆消，輔助檢查結(jié)果也有明顯好轉(zhuǎn)，故續(xù)服三診方4周以鞏固治療。綜上可以看出，在玄府理論的指導(dǎo)下運(yùn)用柴胡疏肝散化裁治療NAFLD不但可以改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，同時(shí)還能改善肝功能，調(diào)節(jié)血脂水平。

4 結(jié)語(yǔ)

NAFLD臨床上缺少典型的癥狀，不易察覺(jué)，其發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，目前已經(jīng)成為威脅人體健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病。中醫(yī)藥防治NAFLD具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，且近年來(lái)隨著各名醫(yī)名家對(duì)玄府理論的不斷挖掘、繼承和發(fā)揚(yáng)，從玄府理論診治NAFLD的臨床思路逐漸得到認(rèn)可，且臨床回饋較好。

NAFLD是一個(gè)“肝郁氣滯、脾失健運(yùn)—玄府郁閉—?dú)庋叼霾坏幂敳肌闻K受損、脂肪堆積”的動(dòng)態(tài)發(fā)生發(fā)展過(guò)程，因此治療時(shí)應(yīng)以開(kāi)通玄府為主要治療原則，并兼以養(yǎng)血、健脾、理氣等治療措施，根據(jù)其病因進(jìn)行辨證治療。柴胡疏肝散方中疏肝藥柴胡、枳殼、香附開(kāi)玄府，養(yǎng)血柔肝藥芍藥補(bǔ)玄府，健脾藥陳皮、炙甘草疏玄府，行氣活血藥川芎通玄府。玄府得通，則病自除。