柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針對肝郁化火型腫瘤相關性失眠的臨床療效研究

莊耿輝，房文錚,2,3

（1.福建中醫(yī)藥大學康復醫(yī)學院，福建福州 350122；2.聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院，福建福州 350025；3.福建中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合研究院，福建福州 350122）

腫瘤相關性失眠（Cancer-related insomnia,CRI），也被稱為腫瘤相關性睡眠障礙，主要指由于腫瘤相關原因導致患者的睡眠時間或睡眠質(zhì)量不能滿足且影響日常生活和社會功能的主觀體驗，在臨床腫瘤診療的過程中，腫瘤相關性失眠十分常見，以肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤的患者中尤為多見[1]。更有相關研究報道，惡性腫瘤患者發(fā)生失眠的比例約為普通人的兩倍[2]。腫瘤性相關性失眠不僅會影響患者的日常生活質(zhì)量，還會直接影響腫瘤治療的療效，長時間失眠更是會間接導致免疫功能下降。上述過程的循環(huán)反復，不僅對腫瘤患者的身心健康造成困擾，還嚴重影響患者們的生活質(zhì)量，更甚者還會繼發(fā)出現(xiàn)精神類疾病，形成如環(huán)無端的惡性循環(huán)。

近些年來，采取中醫(yī)藥手段治療CRI患者取得良好進展，中醫(yī)學傳統(tǒng)理論認為，腫瘤相關性失眠屬于“不寐”的范疇，以肝郁化火型“不寐”最具有代表性。肝氣主升，體陰而用陽，肝失條達，氣郁化火，則肝火上擾心神則不寐，治法上遵循以平肝潛陽為主。柴胡加龍骨牡蠣湯最早出自于東漢醫(yī)圣張仲景《傷寒雜病論》一書中，具有平肝潛陽、疏肝解郁之功。

撳針作為皮內(nèi)針療法的一種類型，是古代針刺留針方法的一種延續(xù)與發(fā)展，對失眠亦具有良好的調(diào)節(jié)作用[3]。撳針與傳統(tǒng)針灸的區(qū)別在于，撳針可以較長時間固定埋藏于皮下特定腧穴，給予穴位持續(xù)性的刺激[4]。現(xiàn)階段臨床尚未出現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針治療CRI患者的報道。本研究旨在探討治療柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針治療肝郁化火型CRI患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年12月～2021年3月就診于聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院的腫瘤科門診及住院的肝郁化火型CRI患者60例，采取隨機數(shù)字法分為治療組和對照組各30例。治療組男15例，女15例，年齡37～75（53.57±10.18）歲，病 程3～24（10.43±5.10）月；腫瘤種類分布：食管癌2例，直腸癌5例，結腸癌2例，胃癌5例，乳腺癌5例，肺癌7例，肝癌2例，淋巴瘤1例，卵巢癌1例；對照組男13例，女17例，年齡34～73（55.23±10.45）歲，病程3～24（10.53±6.36）月；腫瘤種類分布：食管癌2例，直腸癌4例，結腸癌3例，胃癌2例，乳腺癌3例，肺癌9例，淋巴瘤1例，卵巢癌2例，鼻咽癌3例，喉癌1例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準腫瘤相關性失眠的診斷依據(jù)《中國精神科學會精神疾病分類與診斷標準》[5]制定，失眠癥的診斷標準：①包括以失眠為唯一的癥狀，涵蓋包括難以入睡、睡眠不深、多夢、易醒、早醒、醒后不易再睡、醒后不易再睡、醒后感不適、疲勞或白天困倦。②上述失眠癥狀每周發(fā)生頻率不低于3次且已持續(xù)1個月，PSQI總分＞7分；③對患者的日常生活以及功能活動造成不良影響。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 腫瘤相關性失眠屬于中醫(yī)“不寐”范疇，肝郁化火證型根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]中的辨證標準為依據(jù)，其癥狀包括：煩躁易怒、胸脅脹痛、頭痛、面紅目赤、口干、尿黃便秘、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。

1.3 納入標準①病理學明確診斷惡性腫瘤的患者；②符合CRI的中西醫(yī)診斷標準；③年齡在18～80歲，且生存期＞3個月以上；④治療前PSQI＞7分；⑤過去1個月內(nèi)無接受針對CRI的中、西醫(yī)相關治療；⑥自愿接受治療和簽署知情同意書，可獨立填寫問卷調(diào)查者。

1.4 排除標準①無明確病理診斷的腫瘤患者；②其他疾病所致的繼發(fā)性失眠；③合并有嚴重的臟器疾病；④既往有酗酒、吸毒以及濫用藥物史等。

1.5 剔除標準①不能堅持治療，中途由于自身原因或其他原因拒絕接受治療；②臨床治療中出現(xiàn)嚴重不良反應或其他并發(fā)疾病者；③回訪脫失，使臨床觀察指標、量表不完善者。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組 服用柴胡加龍骨牡蠣湯加減方進行治療，每日1劑，早晚分服。具體方藥組成如下：柴胡12g、黃芩9g、生龍骨30g（先煎）、生牡蠣30g（先煎）、梔子9g、淡豆豉12g、夏枯草15g、法半夏10g、桂枝10g、白芍20g、茯苓20g、甘草6g，日服1劑，每劑2袋，在早晚2次溫服，療程共兩周。服藥期間不得服用安神類中藥或鎮(zhèn)靜安眠類西藥。此外同時配合使用撳針，規(guī)格為0.22mm×1.5mm的一次性撳針(中研太和牌)刺入對應穴位，具體選穴如下：神門（雙側）、太沖（雙側）、三陰交（雙側）；配穴隨證辨證適當加減，每周3次，連續(xù)2周，共6次。埋針間隔時間為48小時，留針期間需配合按壓所埋穴位每天3～4次。

1.6.2 對照組 予以艾司唑侖片（常州四藥制藥有限公司，國藥準字：H32020699，規(guī)格：1mg×100片），每次劑量1 mg，每晚睡前服用1次。連續(xù)2周，共計14天，治療期間禁止服用其他催眠藥物。

1.7 觀察指標

1.7.1 睡眠質(zhì)量選用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[7]睡眠質(zhì)量相關的項目共7項，分別為入睡時間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠時間、睡眠障礙、日間功能障礙、催眠藥物，每個項目評分1～3分，量表總分范圍在0～21之間，總分越高說明失眠程度越嚴重。

1.7.2 中醫(yī)證候療效標準PSQI減分率=[（治療前總評分-治療后總評分）/治療前總評分]×100%；PSQI總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。療效標準如下：①痊愈：總減分率達75%以上（包含75%）②顯效：總減分率達50%以上（包含50%）；③有效：總減分率達25%以上（包含25%）；④無效：總減分率小于25%以下（不含25%）。中醫(yī)證候評分中包括煩躁易怒、胸脅脹痛、頭痛、面紅目赤、口干、尿黃便秘、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。按癥狀輕重依次計為0～3分，分值越高，表示癥狀越明顯，其中舌脈不計入評分[8]。

2 結果

2.1 PSQI評分 治療前，兩組患者的PSQI評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PSQI評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后的PSQI評分低于對照組（P＜0.05），差值大于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1兩組患者治療前后PSQl評分比較（±s，分）

表1兩組患者治療前后PSQl評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)30 30治療前15.70±1.42 15.87±1.33治療后7.87±4.00①9.90±3.89①差值7.83±4.10①5.97±4.06①

2.2 PSQI各項評分 治療前，兩組患者的PSQI各項評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PSQI各項評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后的睡眠質(zhì)量、睡眠效率、催眠藥物評分均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2兩組患者治療前后PSQl各項評分比較（±s，分）

表2兩組患者治療前后PSQl各項評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)30 30時間治療前治療后治療前治療后睡眠質(zhì)量2.37±0.49 1.10±1.00①②2.27±0.45 1.73±0.91①入睡時間2.30±0.47 1.33±0.76①2.37±0.56 1.50±0.82①睡眠時間2.17±0.38 1.40±0.72①2.33±0.55 1.53±0.82①睡眠效率1.57±0.57 0.27±0.52①②1.30±0.54 0.63±0.56①睡眠障礙2.07±0.25 1.40±0.62①2.13±0.35 1.40±0.56①催眠藥物2.43±0.57 1.00±0.83①②2.60±0.49 1.57±0.82①日間功能障礙2.80±0.41 1.37±0.85§2.87±0.35 1.53±0.82①

2.3 療效 治療組總有效率為83.33%，對照組總有效率為70.00%；兩組總有效率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組高于對照組。見表3。

表3兩組療效比較（f，Rˉ，P）

2.4 中醫(yī)證候評分治療前，兩組患者的中醫(yī)證候評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的中醫(yī)證候評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后的中醫(yī)證候評分均低于對照組（P＜0.05），差值大于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

表4兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別治療組對照組例數(shù)30 30治療前13.30±1.68 13.27±1.62治療后5.20±1.35①8.50±1.33①差值8.10±1.88①4.77±1.91①

2.5 不良反應 本次臨床研究治療期間，對照組與治療組均未出現(xiàn)特殊不良反應。

3 討論

結合本次研究結果我們不難發(fā)現(xiàn)，治療組在改善CRI患者睡眠狀況的療效總體優(yōu)于對照組，柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針治療肝郁化火型CRI的療效確切。

腫瘤相關性失眠（CRI）常見的原因主要包括以下以下三類：①腫瘤及其進展所致的各種軀體不適（包括疼痛、腹脹、惡心、嘔吐等）；②：腫瘤所致的心理障礙（抑郁、焦慮等）；③其他因素（涵蓋腫瘤患者個人性格等因素）。有研究證實[9-10]，CRI與疼痛、疲倦以及精神因素（焦慮、抑郁）等狀態(tài)存在顯著關聯(lián)，彼此之間還存在著錯綜復雜的關系，互為因果，嚴重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量。關于CRI的發(fā)病機制十分復雜。當前有研究報道提示[11]：免疫反應參與腫瘤相關性行為（包括CRI）發(fā)生。例如：免疫炎癥反應通過對神經(jīng)內(nèi)分泌途徑的調(diào)節(jié)，具體涉及關于神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺）的代謝等功能，直接作用于機體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致睡眠-覺醒周期的改變，進而引起失眠的發(fā)生;上述研究還證實部分細胞因子（類似TNF、IFN）等與CRI的發(fā)生密切相關?，F(xiàn)代醫(yī)學治療CRI的方法包括藥物治療、心理行為干預及物理療法，以藥物治療為首選，其作用機制明確，見效快，短期療效顯著，但長期服用易產(chǎn)生依賴性、停藥反應、宿醉等毒副反應，尤其老年人可產(chǎn)生睡眠障礙或記憶、認知障礙等[12]。艾司唑侖是最為常用的一類抗失眠藥物，作用于大腦邊緣系統(tǒng)和腦干網(wǎng)狀結構，加強大腦抑制作用，從而達到鎮(zhèn)靜催眠的作用，其安全性較高，半衰期短，抗焦慮作用廣泛，但長期服用易形成耐藥，毒副反應明顯。相比之下，中醫(yī)治療在安全性、毒副反應方面具有明顯優(yōu)勢。

CRI在中醫(yī)層面可以歸類為“不寐”的范疇，關于不寐的中醫(yī)病因病機，虛實夾雜，虛證常因臟腑失養(yǎng)，陰陽失調(diào)，心不藏神，肝不藏魂，而所致不寐；實證則因肝失條達，氣郁化火，則肝火上擾心神則所致不寐。CRI病位主要在心，與肝關系密切。肝郁化火型CRI患者輕者入寐困難或寐而易醒，醒后不寐；重者則徹夜難眠。本次研究結合房文錚副主任醫(yī)師臨床診療CRI患者的豐富經(jīng)驗，認為肝郁化火型CRI患者在中醫(yī)治則上調(diào)和陰陽，治法上疏肝清熱，安神定志。對柴胡加龍骨牡蠣湯的原方進行加減，去鉛丹、人參、大黃，生姜、大棗；加夏枯草、梔子、淡豆豉、甘草。方中柴胡、黃芩為君藥，兩者一升一降，一透一清，和里解外，疏肝清熱;以生龍骨、生牡蠣為臣藥，發(fā)揮其安神定志、平肝潛陽之效。桂枝通達陽郁。白芍益陰斂營，桂、芍相合，一陽一陰，調(diào)和營衛(wèi)。夏枯草和半夏，取其交通陰陽，清熱安神之功效，使營衛(wèi)循行有序；梔子配淡豆豉，兩藥相合，一清一解，解郁瀉熱、除煩安神；佐以茯苓健脾安神，再合炙甘草，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝養(yǎng)血安神之功。綜述所述，該方既能養(yǎng)肝清熱、亦可寧心安神，標本兼顧，調(diào)和陰陽，尤為適用于肝郁化火型的CRI患者。且現(xiàn)代醫(yī)學研究證實[13]，柴胡加龍骨牡蠣湯對于睡眠的調(diào)節(jié)主要是通過下丘腦-垂體-腎上腺軸和大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等生理機制實現(xiàn)的?；A研究表明[14]，睡眠與腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)酮（CORT）分泌旺盛有關，而該方對血清中的ACTH及CORT濃度具有抑制作用，故可以降低其應激水平，從而實現(xiàn)對失眠診治，并且該研究還進一步證實柴胡加龍骨牡蠣湯的抗抑郁作用是通過逆轉HPA軸功能實現(xiàn)的。又現(xiàn)代藥理學研究[15]，本方中的君藥柴胡與黃芩除了均有抗焦慮抑郁作用外，柴胡的主要成分柴胡皂苷通過抑制機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮其催眠的作用，而黃芩中的黃芩苷具有抗腫瘤、護肝之效。有相關研究均證實，臣藥中的龍骨可以有效提高巴比妥類的催眠率，牡蠣的化學成分和與龍骨類似，兩藥中所含的少部分氨基酸均發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神的作用。同時有研究報道[16]梔子、淡豆豉可以降低小鼠腦部神經(jīng)元興奮性實現(xiàn)催眠作用。此外，茯苓中的茯苓酸、半夏中的半夏醇兼具鎮(zhèn)靜催眠的功效，還兼具有提升免疫功能的作用[17-18]。相關文獻[19-21]中夏枯草、黃芩、白芍、桂枝、甘草均被證實有一定的抗腫瘤、抗炎、增強免疫功能的作用。綜上所述，結合各個單藥的藥理學研究不難發(fā)現(xiàn)，該方有利于調(diào)治CRI和抑郁等情緒癥狀。

研究中配合使用撳針治療，撳針療法是集傳統(tǒng)針刺與埋線優(yōu)點于一身，操作上的簡便廉驗，體驗上疼痛感輕，不僅有利于減輕恐針患者心理負擔，還有助于提高CRI患者的依從性，一定程度上擴大該療法的適應人群[22]。此外撳針療法還兼具留針時間長，持續(xù)性良性刺激，延伸治療總時長的優(yōu)勢，起到強化治療的作用。機制上撳針通過埋針期間能夠持續(xù)刺激腧穴，促進人體氣血經(jīng)絡的運行，激發(fā)人體的正氣，最后達到治療相關疾病的效果[4]。而撳針所選的穴位為神門、太沖、三陰交均為常見體穴，神門是心經(jīng)的原穴，具有養(yǎng)心安神之功；太沖為肝經(jīng)之原穴，有疏肝瀉熱之效；三陰交為肝脾腎之交會要穴，可調(diào)節(jié)肝脾腎之經(jīng)氣，使得精血藏于肝，攝于脾，養(yǎng)于腎，則心氣下交，神志安寧。

本研究中，柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針的治療組合，集內(nèi)服外治的優(yōu)勢于一身，在肝郁化火型CRI患者上取得良好的療效，不僅有利于提升睡眠質(zhì)量和睡眠效率，減輕對催眠藥物的依賴性，改善中醫(yī)癥狀，進一步提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。此外，該治療組合除了對肝郁化火型CRI患者睡眠方面起到良好協(xié)同治療作用外，還能夠發(fā)揮其調(diào)節(jié)臟腑功能，平衡陰陽的作用。但本研究中關于該治療組合的具體作用機制需要進一步探究，同時值得關注的是在本次臨床研究中存在納入的總樣本量較小，觀察總時間較短等不足。今后可通過擴大樣本總量、延長觀察時長等方式進一步改進，為臨床治療CRI提供更客觀的臨床依據(jù)。