中西醫(yī)治療原發(fā)性肝癌肝動脈化療栓塞術(shù)后惡心嘔吐的研究進展

黃雅莉，劉玲蘭，熊共鵬△

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州，350000；2.廈門市中醫(yī)院，福建廈門，361001）

原發(fā)性肝癌（Primary Carcinoma of the liver,PLC），是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。2018年全球肝癌新發(fā)病率位列惡性腫瘤第6位，死亡率位列第2位[1]。我國人口數(shù)量僅占全球總?cè)藬?shù)的18.4%，然而我國PLC的發(fā)病率卻排在惡性腫瘤的第4位，且其致死率高居常見腫瘤的第2位[2]?？傮w而言，PLC死亡率可占發(fā)病率的90%，預(yù)后很差，相較于北美國家和地區(qū)15-19%的5年生存率，我國肝癌5年生存率僅達12.1%，遠遠低于北美國家和地區(qū)，可見我國人民的健康和生命正受著肝癌的嚴重威脅[3,4]。目前臨床上原發(fā)性肝癌的治療首選方案仍為手術(shù)切除治療[5]，但由于肝癌早期具有高隱匿的特性，許多患者發(fā)現(xiàn)時病情往往已發(fā)展至中晚期，故失去了最佳的手術(shù)機會，針對該類患者，目前臨床上多采用肝動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE）治療，部分患者還可因此重獲手術(shù)治療的機會。然而，肝動脈化療栓塞術(shù)術(shù)后往往會發(fā)生化學(xué)性炎癥和異位栓塞，從而有極高的概率引發(fā)一系列如惡心嘔吐、發(fā)熱、劇烈腹痛以及便秘等栓塞后綜合征(Post-embolization Syndrome,PES)，其中惡心嘔吐是患者TACE術(shù)后最常見的不良反應(yīng)之

一。反復(fù)的惡心嘔吐可導(dǎo)致患者攝入量不足，嚴重情況下還可能出現(xiàn)機體的水、電解質(zhì)紊亂，不僅會加重患者的恐慌、焦慮，同時又會進一步刺激患者惡心、嘔吐的發(fā)生。嚴重的惡心嘔吐不但會增加患者的痛苦，降低患者的生活質(zhì)量，而且還引發(fā)患者對再次治療的恐懼心理。若嘔吐反應(yīng)劇烈，容易導(dǎo)致胃和食管賁門附近黏膜毛細血管痙攣收縮、破裂而出現(xiàn)胃腸道出血。臨床研究表明，劇烈的惡心、嘔吐會增加機體的腹內(nèi)壓，嚴重者可導(dǎo)致肝癌破裂，引發(fā)大出血，是致使患者死亡的原因之一。因此，本文就近年來中西醫(yī)治療TACE術(shù)后惡心嘔吐的臨床研究進展進行闡述和總結(jié),以期為肝動脈化療栓塞術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防和治療提供參考。

1 基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論對TACE術(shù)后惡心嘔吐的認識

盡管TACE術(shù)后惡心嘔吐在中醫(yī)學(xué)中沒有明確的病名，但通?？梢越Y(jié)合其臨床表現(xiàn)進行分類，一般可將其歸于中醫(yī)學(xué)中的“嘔吐”“納呆”“反胃”等病范疇。而TACE術(shù)采用的栓塞劑及化療藥物則歸屬于中醫(yī)“藥毒”“邪毒”范疇，可起到“以毒攻毒”的效果，并認為該類“藥毒”屬于寒涼之品。對于嘔吐的病因，《素問》認為“嘔”多因寒邪侵犯腸胃導(dǎo)致，“吐酸”的發(fā)生多與熱邪相關(guān)，而各種“氣逆上沖”多與火邪相關(guān)?！妒備洝穭t認為“脾胃虛弱”會導(dǎo)致“嘔吐而不下食”。古代醫(yī)家認為惡心嘔吐多由肝郁化熱、肝胃不和所致。肝木胃土之間，存在著五行相乘的關(guān)系，若木氣過于亢盛，對土克制太過，可致土的不足，故稱“木旺乘土”[6]。不論是情志不遂，還是憂思惱怒，皆可導(dǎo)致木氣過旺，疏泄太過，侵犯胃氣，致中焦之氣不足?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中認為上有“濁氣”，則“?脹”生。TACE術(shù)后的患者，情志不舒，心情抑郁，肝郁不疏，郁而橫逆犯胃，使肝胃不和，胃氣上逆，故見嘈雜噯氣、反胃燒心、嘔吐酸水等癥；另TACE術(shù)乃攻伐之法，肝癌患者素體脾虛，加之術(shù)后肝氣橫逆來犯，進一步損傷脾胃之氣，脾為生化之源，脾胃虛則無力運化氣血，生化乏源，導(dǎo)致惡心、嘔吐及不思飲食，此為“土虛木乘”。故現(xiàn)代醫(yī)家認為術(shù)后惡心嘔吐病機為肝郁脾虛，屬本虛標實，脾胃虛弱為本，肝氣郁滯為標[7]。

2 TACE術(shù)后惡心嘔吐的中醫(yī)藥治療

2.1 中醫(yī)內(nèi)治法針對TACE術(shù)后惡心嘔吐的病機，考慮脾虛居多，故臨床上多從健脾和胃止嘔立法。有研究[8,9]表明大柴胡湯合六君子湯對治療肝動脈化療栓塞術(shù)后栓塞綜合征能起到減輕不良反應(yīng)，縮短病程的作用。龔輝[10]發(fā)現(xiàn)柴芍六君子湯可降低TACE術(shù)后的肝臟毒性，且能夠明顯改善TACE術(shù)后惡心、嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)。曾麗華[11]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用軟肝利膽湯能夠緩解術(shù)后栓塞綜合征，使其發(fā)生率大大降低，且不適癥狀可得到明顯改善。TANG C W等[12]將健脾理肝方應(yīng)用于肝癌TACE術(shù)后患者，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，并且患者遠期生存率顯著提高。左盼[13]研究表明參桃軟肝片具有緩解TACE術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的作用。張麗敏等[14]臨床發(fā)現(xiàn)八寶丹膠囊可緩解肝癌TACE術(shù)后發(fā)熱、疼痛、惡心等栓塞綜合征，減少患者的臨床癥狀持續(xù)時間。李卓偉[15]將八珍湯應(yīng)用于TACE術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)可有效降低患者發(fā)熱、肝損害、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率。丁可等[16]將龍膽瀉肝湯應(yīng)用于治療TACE術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)龍膽瀉肝湯具有減輕TACE術(shù)后不良反應(yīng)、縮短其持續(xù)時間的作用。

2.2 針刺治療麗娜等[17]對TACE術(shù)后患者應(yīng)用針刺內(nèi)關(guān)、足三里、內(nèi)庭，灸中脘穴治療，取平補平瀉法，針刺留針40分鐘，日1次，共6天。結(jié)果表明針刺療法可明顯改善患者早期呃逆的癥狀。陳鶴等[18]對TACE術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐的患者應(yīng)用穴位注射雙側(cè)足三里并對足三里進行針刺，結(jié)果表明對患者惡心嘔吐情況有良好緩解作用。甘朵等[19]取足三里、內(nèi)關(guān)、大椎、膻中、中脘、神闕穴等穴位行撳針治療，每次留針24小時，間隔24小時后再予第2次治療，共干預(yù)7天，結(jié)果顯示可縮短TACE術(shù)后患者呃逆的緩解及停止時間，且起效迅速。張永順等[20]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用撳針取云門、魂門、闌門、石門、命門、滑肉門、殷門，即“七門穴”，可促進TACE術(shù)后患者胃腸功能的恢復(fù)，改善患者惡心嘔吐等癥狀。足三里做為足陽明胃經(jīng)的合穴，能夠補中益氣、調(diào)理脾胃，通經(jīng)活絡(luò)。針刺足三里穴具有良好的雙向調(diào)節(jié)作用，能夠促使胃腸規(guī)律地蠕動，減輕惡心嘔吐的癥狀，適合推廣。

2.3 艾灸治療 李輝等[21]觀察隔藥灸配合藥物治療TACE術(shù)后惡心嘔吐的臨床療效，將TACE術(shù)后惡心嘔吐的患者隨機分為治療組和對照組，治療組在對照組基礎(chǔ)上取肝俞、期門、章門穴進行隔藥灸治療，結(jié)果表明，聯(lián)合隔藥灸治療能明顯改善肝癌TACE術(shù)后惡心嘔吐的癥狀，縮短患者胃管留置的時間。王聃等[22]采用隔藥灸（溫膽湯合活絡(luò)效靈丹）治療TACE術(shù)后惡心嘔吐，治療穴位選自《骨蒸病灸方》中所述“四花穴”，即膽俞、膈俞兩穴，每個穴位灸5分鐘，日1次，療程2周。結(jié)果顯示可縮短患者胃管留置時間，緩解患者惡心嘔吐癥狀。諸佳瑜等[23]應(yīng)用隔姜灸足三里、涌泉穴改善TACE術(shù)后不良反應(yīng)，日1次，每次治療時長30分鐘，連續(xù)治療8天，療效顯著。劉艷玲等[24]采用熱敏灸灸治中脘、神闕、內(nèi)關(guān)、足三里、胃俞穴，發(fā)現(xiàn)亦可改善患者胃腸道不良反應(yīng)。艾灸與針刺相比，操作更簡單，痛苦更少，患者接受度高。此外，灸法可使藥力通過脈絡(luò)以通達諸經(jīng)，從而起到理氣健脾、和胃止嘔的作用。

2.4 穴位貼敷治療 閔燕麗等[25]研究表明，吳茱萸穴位貼敷具有溫中散寒，理氣止吐作用，可明顯的改善TACE所致惡心嘔吐癥狀。林娟英等[26]發(fā)現(xiàn)吳茱萸穴位貼敷聯(lián)合穴位按摩可緩解患者腹脹、惡心、食欲減退等癥狀。劉影等[27]發(fā)現(xiàn)清平貼（黃芪、黨參、炙甘草、焦白術(shù)、茯苓、枇杷葉、大棗、陳皮、竹茹、干姜、砂仁、枳殼、木香、蒼術(shù)、桔梗等）穴位貼敷可起到健脾開胃、和胃降逆之功，能有效緩解患者消化道反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量及營養(yǎng)狀況。劉寶咸等[28]以行氣止痛，健脾疏肝為法，將穴位貼敷（延胡索，沉香，白術(shù)，川楝子）應(yīng)用于TACE術(shù)后恢復(fù)，發(fā)現(xiàn)可明顯改善患者癥狀，能有效促進患者康復(fù)。穴位貼敷治療可使藥物經(jīng)皮膚毛細血管吸收從而進入血液循環(huán)，可避免口服藥物引起的胃腸道刺激及肝臟首過消除，且臨床操作簡便易行，技術(shù)難度小，患者更易接受。

2.5 耳穴貼壓治療 耳穴貼壓發(fā)揮了經(jīng)絡(luò)腧穴對人體的調(diào)節(jié)功能，與胃腸功能相關(guān)的耳穴有神門穴、交感穴、胃穴、脾穴等，具有寧心安神、和胃止吐的的作用。戴海萍等[29]及王芳等[30]研究發(fā)現(xiàn)，耳穴壓豆能夠改善患者TACE術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，并且對患者的睡眠質(zhì)量有良好的改善作用，提高患者的生活質(zhì)量。龍洋[31]將王不留耳穴貼壓應(yīng)用于TACE術(shù)后康復(fù)，觀察發(fā)現(xiàn)耳穴貼壓可明顯降低TACE術(shù)后惡心、嘔吐、腹脹等并發(fā)癥發(fā)生率。耳穴貼壓在臨床上操作簡便，無不良反應(yīng)，并且成本低廉，易被患者接受。但其作用機理還需進一步進行研究，以便挖掘出耳穴更多的作用從而更好地應(yīng)用于臨床實踐。

3 TACE術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生機制

惡心嘔吐是TACE術(shù)后常見的胃腸功能障礙，其發(fā)病是緣于動脈灌注插管時藥物推注速度過快、藥物積聚過多可使部分化療藥進入或反流入胃、十二指腸供血動脈導(dǎo)致[32]。化療藥劑作用于消化道的腸嗜鉻細胞可刺激其大量分泌5-羥色胺（5-HT），進而使存在于向心性腹部迷走神經(jīng)末梢上的5-羥色胺3（5-HT3）受體被激活，5-HT3受體興奮可直接通過化學(xué)感受區(qū)（CTZ）傳導(dǎo)至嘔吐中樞，誘發(fā)惡心嘔吐的發(fā)生；且化療藥物可刺激位于小腦蚯蚓后區(qū)的化學(xué)感受區(qū)，使嘔吐中樞的各種神經(jīng)遞質(zhì)釋放[33]。

除化療藥物外，TACE術(shù)中對血管及腹腔臟器產(chǎn)生的物理刺激以及麻醉、疼痛等刺激均可激活神經(jīng)遞質(zhì)，使傳入神經(jīng)的敏感性增強，激發(fā)惡心嘔吐反應(yīng)。此外，腫瘤患者的惡心嘔吐與患者的精神狀態(tài)、心理因素等也有密切關(guān)系[34]。嚴重的惡心嘔吐會影響患者生活質(zhì)量，更有可能使患者因此喪失信心而中斷治療。且有研究表明，劇烈惡心、嘔吐可增加腹內(nèi)壓，是導(dǎo)致肝癌破裂，引起死亡的原因之一。

4 TACE術(shù)后惡心嘔吐的西醫(yī)治療

4.1 多巴胺受體阻滯劑 甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪等是臨床常用的多巴胺受體阻滯劑，該類藥物可作用于CTZ中多巴胺受體，競爭性地抑制中樞多巴胺受體的功能，提高其刺激閾值，對中樞性嘔吐的療效顯著。同時還可以興奮5-羥色胺4（5-HT4）受體，調(diào)節(jié)下食管括約肌的收縮幅度和張力以及食管和胃的蠕動，促進胃內(nèi)容物的排空，抑制胃-食管反流的發(fā)生，可產(chǎn)生不錯的鎮(zhèn)吐效果。但該藥可有錐體外系反應(yīng)，故應(yīng)謹慎使用。

4.2 5-HT3受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑可與迷走神經(jīng)及內(nèi)臟神經(jīng)上的5-HT3受體相結(jié)合，阻滯腸嗜鉻細胞釋放5-HT，進而使迷走神經(jīng)興奮無法傳導(dǎo)至嘔吐中樞，抑制嘔吐發(fā)生。常用藥物有格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊等，其中帕洛諾司瓊是第二代5-HT3受體拮抗劑的代表藥物。與第一代相比，帕洛諾司瓊的藥物半衰期更長，且與5-HT3受體有著更強的結(jié)合親和力，安全性和有效性都有所提升。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈推注帕洛諾司瓊(30s)和靜脈輸注帕洛諾司瓊(30min)的安全性、有效性相當[35]，提示靜脈輸注給藥可替代靜脈推注，用于預(yù)防高致吐化療實體瘤患者的嘔吐。此類藥物主要對如腫瘤壞死產(chǎn)生的毒素、化療藥物引起的嘔吐效果較好，但對消化功能益處不大，甚至有抑制胃腸動力的可能，故不主張長時間使用。

4.3 NK-1受體拮抗劑NK-1受體拮抗劑常用藥物有奈妥匹坦、羅拉匹坦和阿瑞匹坦，該類藥物可通過特異性阻斷NK1受體與P物質(zhì)的結(jié)合來阻斷嘔吐中樞興奮，進而起到鎮(zhèn)吐效果。INOUE等[36]報道，在接受以卡鉑為基礎(chǔ)的化療患者中，NK1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松三聯(lián)療法與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松相比，對急性、延遲性及整個化療期間的惡心、嘔吐具有更好的改善作用[37]。在接受高/中致吐化療方案的腫瘤患者中，使用地塞米松、托烷司瓊和阿瑞匹坦三聯(lián)法預(yù)防嘔吐的效果更好，其生活質(zhì)量評分也高于未使用阿瑞匹坦者[38]。

4.4 奧氮平 奧氮平是一種有效的抗精神病藥物，可通過抑制多種受體有效控制患者嘔吐癥狀，尤其對于遲發(fā)性惡心嘔吐。多項研究顯示[39,40]，奧氮平可有效緩解術(shù)后患者的惡心嘔吐，且無需聯(lián)合它藥，單藥應(yīng)用即可起到較好的療效。另外，該藥還可減輕患者的疼痛和失眠癥狀，但也有嗜睡、頭暈、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)[41]。

4.5 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素類的代表藥物為地塞米松、甲基強的松龍。該類藥物的鎮(zhèn)吐機制尚未完全闡明清楚，可能與其直接作用于中樞神經(jīng)孤束核的特點以及其抗炎作用有關(guān)。

5 總結(jié)

原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，其早期篩查發(fā)現(xiàn)率低下，大多數(shù)患者確診時都已發(fā)展至中晚期，錯過了手術(shù)機會。雖然作為中晚期肝癌首選的治療方法，但TACE術(shù)中應(yīng)用含鉑類化療藥物進行動脈灌注，可引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，患者預(yù)后及生活質(zhì)量不佳。近年來中西醫(yī)聯(lián)合治療取得了可觀的療效，具有獨特的優(yōu)勢。大量文獻研究資料也證實了中醫(yī)聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌不僅可以增效減毒，降低術(shù)后對患者肝、腎和骨髓功能的損傷，降低術(shù)后臨床癥狀發(fā)生率，提高患者生存機率，改善患者生活質(zhì)量，同時提高患者免疫力，延長生存時間等作用。