血液學(xué)指標(biāo)在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌早期診斷中的研究

奚曉雪，沈 晨，楊 建，梁寶權(quán)，付 婷，陳 婷，曹天越，錢永紅，王慧玲，居頌文，侯順玉*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)姑蘇學(xué)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 蘇州市立醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 蘇州215002；2.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 蘇州215003)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs,簡(jiǎn)稱“內(nèi)異癥”)的惡變率約0.7%-2.5%，通常累及卵巢，是卵巢癌的高危因素[1]。內(nèi)異癥惡變而來的卵巢癌稱為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌(EAOC)，包括透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥和早期以囊性表現(xiàn)為主的EAOC的鑒別診斷給婦科醫(yī)生帶來巨大挑戰(zhàn)。隨著內(nèi)異癥的發(fā)病率不斷升高，內(nèi)異癥惡變的病例數(shù)也在逐年增加，內(nèi)異癥惡變的早期識(shí)別、診斷及治療越來越受到重視。手術(shù)病理是診斷EAOC的金標(biāo)準(zhǔn)，但嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)使內(nèi)異癥惡變漏診增多[2]。因此，內(nèi)異癥惡變的預(yù)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)的建立，對(duì)內(nèi)異癥惡變?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)及預(yù)后改善有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2013年1月1日至2018年8月31日于南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院首次手術(shù)治療并且根據(jù)病理診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的194例患者及EAOC的37例患者為研究對(duì)象,分為內(nèi)異癥組和EAOC組。EAOC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:①發(fā)生于同側(cè)卵巢內(nèi)的卵巢惡性腫瘤與子宮內(nèi)膜異位癥；②發(fā)生于一側(cè)卵巢的惡性腫瘤與同期發(fā)生于對(duì)側(cè)卵巢的子宮內(nèi)膜異位癥。EAOC患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)史；②術(shù)前曾行化療或其他治療；③合并其他惡性腫瘤或其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至卵巢。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)及參與患者的知情同意。

1.2 方法收集下列病例信息：患者年齡，中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%)、淋巴細(xì)胞百分比(LYM%)、單核細(xì)胞百分比(MXD%)、嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EO%)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NEUT#)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(LYM#)、單核細(xì)胞絕對(duì)值(MXD#)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、白蛋白(ALB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清糖類抗原125(CA125)、人附睪蛋白4(HE4)。計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(MLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、嗜酸性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(ELR)、C反應(yīng)蛋白/白蛋白(CRP/ALB)、系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)(SII=血小板計(jì)數(shù)*中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))、全系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)(SIRI=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)*單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，Kruskal-Wallis 單因素ANOVA檢驗(yàn)評(píng)估兩組以上組間檢測(cè)指標(biāo)的差異。Pearsonχ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料不同組間的關(guān)聯(lián)性。連續(xù)變量由受試者工作特征曲線(ROC curve)獲取最佳截?cái)嘀?optimal cutoff value)，并根據(jù)最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行分層。Logistic回歸分析構(gòu)建聯(lián)合診斷指標(biāo)。P<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)異癥組和EAOC組外周血炎癥指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平比較內(nèi)異癥組患者中位年齡39.00(29.00-47.50)歲，EAOC組患者中位年齡51.00(47.0-56.50)歲，兩組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.314,P=0.07)。EAOC組患者WBC、NEUT%、NEUT#、CA125、HE4、NLR、SII、SIRI均高于內(nèi)異癥組(P<0.05)，內(nèi)異癥組患者LYM%、ALB高于EAOC組(P<0.05)。年齡、MXD%、EO%、LYM#、MXD#、PLT、TBIL、DBIL、IBIL、CRP、MLR、PLR、ELR、CRP/ALB在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 內(nèi)異癥組和EAOC組外周血炎癥指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.2 內(nèi)異癥惡變危險(xiǎn)因素的多因素分析將WBC、NEUT%、NEUT#、CA125、HE4、NLR、SII、SIRI、LYM%、ALB納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示，在調(diào)整了NEUT%、CA125、NLR、SII、SIRI、LYM%后，WBC(P=0.023)、NEUT#(P=0.014)、HE4(P<0.001)、ALB(P=0.045)與內(nèi)異癥惡變發(fā)生顯著相關(guān)。見表2。

表2 內(nèi)異癥惡變危險(xiǎn)因素的多因素分析

2.3 ROC曲線對(duì)內(nèi)異癥惡變的診斷效能分析以內(nèi)異癥組為參考人群，繪制ROC曲線，分析內(nèi)異癥惡變危險(xiǎn)因素的惡變預(yù)測(cè)效能。WBC、NEUT#、HE4及聯(lián)合指標(biāo)的曲線下面積(AUC)分別為0.615(P=0.027)、0.638(P=0.008)、0.780(P<0.001)、0.831(P<0.001)，聯(lián)合指標(biāo)AUC大于各指標(biāo)單獨(dú)診斷AUC。WBC、NEUT#、HE4及聯(lián)合指標(biāo)的靈敏度、特異度見表3、圖1。

圖1 WBC、NEUT#、HE4及聯(lián)合指標(biāo)診斷內(nèi)異癥惡變的ROC曲線

表3 WBC、NEUT#、HE4及聯(lián)合指標(biāo)的診斷效能

3 討論

關(guān)于內(nèi)異癥的起源，目前有多種學(xué)說，如“經(jīng)血逆流”、“體腔上皮化生學(xué)說”、“誘導(dǎo)學(xué)說”等；此外，內(nèi)異癥的形成可能還與遺傳、免疫炎癥、在位內(nèi)膜生物學(xué)特性等因素有關(guān)[4]。生育期是內(nèi)異癥的高發(fā)時(shí)段，極少數(shù)見于初潮前和絕經(jīng)后女性。卵巢癌多見于中老年婦女。本研究發(fā)現(xiàn)EAOC組中位年齡大于內(nèi)異癥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一方面可能與EAOC本身診斷期別相對(duì)較早有關(guān)，另一方面可能與本研究納入病例數(shù)量偏少有關(guān)。

EAOC的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，有報(bào)道稱內(nèi)異癥慢性炎癥狀態(tài)可能誘導(dǎo)EAOC[5]。過多的血紅蛋白、血紅素和鐵等分解產(chǎn)物沉積在異位組織，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)并破壞了氧化還原平衡，參與炎癥微環(huán)境的形成[6-7]。炎癥可直接作用于細(xì)胞，誘導(dǎo)DNA突變、癌基因激活及失活抑癌基因，促進(jìn)細(xì)胞增殖以及侵襲和轉(zhuǎn)移，在EAOC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[8]。

EAOC和內(nèi)異癥患者炎癥狀態(tài)有何區(qū)別，目前關(guān)于先天免疫和獲得性免疫的全身性細(xì)胞反應(yīng)的研究較少，多集中在細(xì)胞因子水平和人類白細(xì)胞抗原-G(HLA-G)等基礎(chǔ)研究[9]。

本文比較并分析了內(nèi)異癥及EAOC兩者血液學(xué)指標(biāo)，包括NEUT%、LYM%、MXD%、EO%、NEUT#、LYM#、MXD#、WBC、PLT、TBIL、DBIL、IBIL、ALB、CRP、CA125、HE4、NLR、MLR、PLR、ELR、CRP/ALB、SII、SIRI。EAOC組患者WBC、NEUT%、NEUT#、CA125、HE4、NLR、SII、SIRI均高于內(nèi)異癥組(P<0.05)，內(nèi)異癥組患者LYM%、ALB高于EAOC組(P<0.05)。將上述因素納入二元Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)WBC、NEUT#、HE4、ALB與內(nèi)異癥惡變發(fā)生顯著相關(guān)。

WBC、NEUT#反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)，HE4最初在附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，作為美國(guó)FDA認(rèn)證的卵巢癌標(biāo)志物，特異性高于CA125,特別是診斷早期卵巢癌[10]。白蛋白在肝臟合成，維持血管內(nèi)膠體滲透壓，幫助血液中物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和清除氧化自由基。白蛋白亦可以作為機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估指標(biāo)。有研究表明低白蛋白血癥與持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)相關(guān)[11]。ALB雖與內(nèi)異癥惡變相關(guān)，但利用ROC曲線對(duì)內(nèi)異癥惡變的診斷效能分析，ALB的AUC預(yù)測(cè)效能不滿意。WBC、NEUT#、HE4均為臨床易獲取的血液學(xué)指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)內(nèi)異癥惡變?cè)u(píng)估具有較好的效能(靈敏度81.10%)。

除了血液學(xué)指標(biāo)，評(píng)估子宮內(nèi)膜異位癥惡變的無創(chuàng)性影像學(xué)方法也逐漸受到研究學(xué)者青睞[12]。由于內(nèi)異癥及EAOC囊液中血紅蛋白和鐵相關(guān)化合物的濃度不同，內(nèi)異癥囊腫與EAOC兩者囊液的吸收光譜存在差異[13]。特定的光學(xué)成像系統(tǒng)可以通過監(jiān)測(cè)吸收光譜中的特定波長(zhǎng)來實(shí)現(xiàn)對(duì)顏色變化的視覺檢測(cè)，從而早期發(fā)現(xiàn)EAOC[14]。上述成像系統(tǒng)包括電子吸收光譜、近紅外方法和MR橫向弛豫測(cè)量法，目前用于臨床前研究或正在開發(fā)中，未來也許可以應(yīng)用于臨床。

綜上，本研究通過比較和分析內(nèi)異癥患者及EAOC患者血液學(xué)指標(biāo)來探索具有較高敏感性和特異性的生物標(biāo)志物，以期應(yīng)用于臨床，從而早期發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥惡變，降低醫(yī)療成本和提高患者生活質(zhì)量。