LP-PLA2：預測心血管疾病的新興標志物

烏云嘎，魏 君，常 宏，張 蕾

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130021)

急性冠脈綜合征起病急，進展快，死亡率高，早期診斷是搶救和治療的關鍵[1]。心血管疾病發(fā)生的主要機制是動脈粥樣硬化和血栓形成，動脈粥樣硬化(AS)是一種炎癥性反應，而眾多研究表明脂蛋白相關磷脂酶A2(LP-PLA2)是一種新興的生物標志物，具有很強的促炎癥作用，是冠心病的獨立危險因素。一些研究表明，LP-PLA2水平的升高與急性冠脈綜合征的發(fā)病率密切相關。同時，LP-PLA2還可以預測心絞痛、心力衰竭、心肌梗死等心血管事件的復發(fā)，有證據表明LP-PLA2活性與質量對冠狀動脈疾病(CAD)的發(fā)生和發(fā)展具有重要的臨床預測價值[2]。本文就LP-PLA2與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)相關研究進行綜述。

1 LP-PLA2的致病機制

LP-PLA2是PLA2超家族的一員，具有特異性水解磷脂sn-2位置的能力，并且是一種非鈣依賴性的分泌脂蛋白[3]。因此它能把磷脂水解成溶血卵磷脂和氧化性游離脂肪酸，這些脂肪酸均與氧化應激和炎癥反應有關[4]。而溶血卵磷脂有很強的促炎和促動脈粥樣硬化作用。動脈粥樣硬化斑塊中LP-PLA2的高度上調與斑塊破裂相關，因此可能代表潛在的血管擴張和斑塊破裂[5]。LP-PLA2在人體內存在的方式有兩種，一種是循環(huán)血中的s LP-PLA2,通過載脂蛋白能與低密度脂蛋白(LDL)結合到達血管壁易損區(qū)促進斑塊形成，大約占70%。另一種是AS斑塊中巨噬細胞產生的LP-PLA2(而巨噬細胞正是構成動脈粥樣硬化的炎癥細胞)，LP-PLA2最后轉化成sLP-PLA2,進一步促進斑塊的形成。約70%-80%血清LP-PLA2與LDL結合，而另20%-30%與高密度脂蛋白(HDL)有關[6]，有文章指出[7]HDL相關的Lp-PLA2具有抗發(fā)炎和血管保護活性，而與低密度脂蛋白結合的Lp-PLA2具有促發(fā)炎和致動脈粥樣硬化作用，因此，Lp-PLA2的相對分布可用于評估心血管疾病風險[8]?；诂F(xiàn)有基礎和流行病學研究的結果表明，降低Lp-PLA2可降低心血管疾病的風險，這使得Lp-PLA2有可能成為心血管疾病風險預測和預后的重要診斷指標。有研究表明LP-PLA2受種族影響，其在維吾爾族血中最高，漢族當中最低，具體因素有待進一步研究[9]。

傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化炎癥指標有CRP、IL-6、TNF-α等，但是這些指標干擾因素多，血管特異性較低。與其他炎性標志物相比，Lp-PLA2不易受風濕性疾病、高血壓、血壓、體質指數(shù)、糖尿病、感染等全身因素的影響[10]。且血漿Lp-PLA2在體內代謝較穩(wěn)定，發(fā)光免疫測定和ELISA是目前主要測定方法[11]。

2 LP-PLA2與CHD機制

心血管疾病發(fā)生的機制是動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化是一種脂質代謝紊亂和慢性炎癥性反應[12]。近年來，人們越來越認識炎癥在疾病過程中發(fā)揮重要作用，炎癥是人類免疫反應的重要組成部分，具有雙重防御機制，未能解決的血管炎癥反應可誘導血管內皮功能障礙，這是血管疾病發(fā)生的病理基礎，也是血管狹窄形成的主要因素之一。因此，以炎癥通路為靶點，如上調抗炎通路、下調促炎通路和促進炎癥消退，被認為是治療血管疾病的一種有希望的策略[13]。而眾多研究表明LP-PLA2是一種具有很強的促炎癥作用的新興生物標志物，是冠心病的獨立危險因素。循環(huán)中的LP-PLA2通過載脂蛋白與低密度脂蛋白結合，并到血管易損區(qū)氧化形成ox-LDL,LP-PLA2將ox-LDL水解成溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，前兩者可通過在血管內膜聚集單核細胞，使動脈粥樣硬化斑塊不斷增大，在此過程中單核細胞不斷吞噬高密度脂蛋白，使平滑肌降解，而這又增加了斑塊破裂的可能性。動脈粥樣硬化斑塊炎癥細胞不斷產生更多的LP-PLA2，加快動脈粥樣硬化斑塊進程，血清Lp-PLA2水平進一步升高又可促進內皮功能障礙，促進冠狀動脈狹窄進展，加速動脈粥樣硬化斑塊破裂[14]?；诂F(xiàn)有基礎和流行病學研究的結果表明，降低Lp-PLA2可降低心血管疾病的風險，這使得Lp-PLA2有可能成為心血管疾病風險預測和預后的重要診斷指標[5]。

3 LP-PLA2與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度關系

一項研究發(fā)現(xiàn)，血漿Lp-PLA2濃度越高，冠心病發(fā)病率越高，與傳統(tǒng)的冠心病危險因素無關，這也表明Lp-PLA2可能在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用[3]。Zhang[2]等人，對1056例疑似冠狀動脈疾病的患者進行冠狀動脈造影(CAG)，以確定CAD的嚴重性。統(tǒng)計學比較各亞組LP-PLA2的活性。應用受試者工作特征分析探討LP-PLA2在評價CAD的存在和嚴重性中的作用。結果表明，隨著LP-PLA2水平升高冠狀動脈病變分支數(shù)也增加。與對照組和穩(wěn)定型心絞痛(SA)組相比，急性心肌梗死(AMI)組和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)組的LP-PLA2水平明顯更高。LP-PLA2識別CAD的敏感性為75.6%，特異性為67.3%，識別嚴重冠狀動脈病變的敏感性為53.0%，特異性為80.3%。此項研究證明LP-PLA2活性與CAD的嚴重性呈正相關。2021年的另一項對162名冠心病患者進行的研究[15]，經 Pearson 相關性分析顯示，血清 Lp-PLA2 與冠狀動脈病變程度呈正相關(r=0．48，P<0.05)。該項研究也充分證明了血清 Lp-PLA2與冠心病患者冠狀動脈病變程度正相關，可作為評價冠狀動脈病變程度的有效指標，具有一定的臨床意義。2021年Chen[16]等人進行的一項研究也證實了血清 Lp-PLA2與冠心病患者冠狀動脈病變程度正相關，這為預測CAD的發(fā)生和預后提供了有力的依據，同時也可能為今后治療CAD提供新的途徑。

4 LP-PLA2與急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的關系

STEMI是一種致死率最高，預后較差的冠心病，在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)血管內皮功能障礙和炎癥。內皮細胞特異性分子1(ESM-1)和Lp-PLA2對STEMI的診斷和評價具有重要意義。Peng[17]等人，將7例急性STEMI住院患者序貫入選研究組，24例冠狀動脈功能正常的研究對象納入對照組，測定血清ESM-1和Lp-PLA2水平，評價這兩種生物標志物在急性STEMI患者中的關系及臨床意義，結果急性STEMI患者血清SEM-1、Lp-PLA2水平顯著高于冠狀動脈功能正常的研究對象(P<0.05)。該研究表明急性ST段抬高型心肌梗死患者的血清ESM-1和Lp-PLA2水平明顯高于心肌功能正常的患者，且血清ESM-1水平升高和血清Lp-PLA2水平升高具有顯著相關性，表明急性STEMI過程中存在內在相互作用，這兩個因素可能是急性STEMI診斷和評價的新型有效生物標志物，應根據這些生物標志物的變化及時采取措施，給予適當?shù)闹委煟档退劳雎省?/p>

在一項脂蛋白相關磷脂酶基因多態(tài)性與心肌梗死風險相關性的研究中[18]發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2的D166E突變與急性心肌梗死的發(fā)生密切相關，Lp-PLA2位于6p21.2-p12，38378 bp，編碼441個氨基酸esidues30的蛋白鏈。編碼第166個氨基酸殘基的密碼子第6外顯子核苷酸即D166E從C突變?yōu)镚，將導致天冬氨酸(Asp，D)變?yōu)楣劝彼?Glu，E)，從而進一步改變翻譯蛋白鏈的空間結構和生物學功能。該研究表明MI患者G等位基因，以及GG和CG基因型的百分位數(shù)較高，提示D166E的突變可能與MI相關。而且Logistic回歸分析表明GG基因型是MI的獨立危險因素。結果還提示血清Lp-PLA2水平與MI有相關性。這意味著Lp-PLA2通過刺激IL-17的釋放同時抑制IL-35的活化影響MI，或MI時的炎癥反應引起Lp-PLA2水平的升高，因此Lp-PLA2基因檢測可以作為預測心肌梗死的敏感指標，這為早期預防MI提供了又一方法。

5 Lp-PLA2作為藥物干預的靶點

已有研究證實，冠心病的發(fā)生與炎癥反應密切相關，而冠心病的動態(tài)過程是炎癥反應與血管內皮功能障礙相互作用的結果。由于LP-PLA2對動脈粥樣硬化的重要作用，它被認為是評估CVD風險的有希望的生物標志物?；A和臨床研究的證據也表明，LP-PLA2水平的降低在減緩動脈粥樣硬化和減少CAD 發(fā)生方面起著重要作用，因此Lp-PLA2可被視為降低動脈粥樣硬化風險和心臟代謝并發(fā)癥發(fā)生的潛在治療靶點。

Darapladib是Lp-PLA2的一種小分子選擇性抑制劑，由葛蘭素史克(GSK)公司于2003年開發(fā)[19]。2018年的一項研究中[20]，共計納入54名冠狀動脈內皮功能障礙的患者進行六個月隨訪，主要終點是乙酰膽堿對冠狀動脈內徑和血流量的影響。結果顯示，雖然Darapladib組相比安慰劑組Lp-PLA2活性明顯降低，但兩組冠狀動脈血流量無顯著差異，說明抑制Lp-PLA2或內皮功能與心血管結局的改善無關。通過雙盲隨機方式篩選出70名患者，隨機接受Darapladib和安慰劑治療6個月后40例患者于治療前和治療后對輕度病變以上的左前降支動脈，在與基線成像相同的節(jié)段重復進行血管內超聲(VH-IVUS)檢查。結果表明Darapladib與VH-IVUS測定的動脈粥樣硬化體積和壞死核心比例改善無關[21]。盡管有證據支持Lp-PLA2作為心血管事件的生物標志物，但抑制Lp-PLA2通路并沒有導致心血管事件的減少。因此，關于Lp-PLA2的抑制劑有待進一步研究。

Zheng[22]等人，以高脂高膽固醇飲食建立起血脂異常40只大鼠模型，在阿托伐他汀高劑量和低劑量治療14天后，Pearson相關分析顯示，阿托伐他汀劑量與Lp-PLA2水平呈負相關。此項研究表明高劑量阿托伐他汀(20 mg/kg/day)治療有利于降低血脂異常大鼠Lp-PLA2水平，可能與ROCK1表達減少有關。高劑量阿托伐他汀治療可以改善血脂異常和內皮功能障礙，從而有助于防止動脈粥樣硬化的進展。

6 結論

綜上所述，因為研究不一致且有限，關于Lp-PLA2在心腦血管疾病中的作用存在爭議。為了驗證Lp-PLA2的實用性，需要開展更多具有不同數(shù)據特征和巨大數(shù)據量的研究。所有這些發(fā)現(xiàn)表明Lp-PLA2可以被認為是一種新的血管特異性生物標記物，用于預測心血管疾病風險。測量Lp-PLA2質量和活性可作為傳統(tǒng)心血管風險因素測量的輔助手段，用于識別心血管疾病事件風險較高的個體，因此Lp-PLA2可被認為是降低動脈粥樣硬化風險和發(fā)生心臟代謝并發(fā)癥的潛在治療靶點。