熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床療效及對母嬰結(jié)局的影響

周宏芳

（上饒市廣信區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 上饒 334100）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期常見并發(fā)癥，以膽汁酸升高、肝功能異常、皮膚瘙癢為主要特征，易導致胎兒窘迫、早產(chǎn)及新生兒窒息等不良結(jié)局，是影響圍生兒生命健康的重要危險因素[1，2]。目前，ICP 多以對癥治療為主，其效果有限，針對其疾病特點，已有研究表明[3，4]，加用利膽藥物可獲得理想效果。熊去氧膽汁酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）為常用利膽藥物，可及時調(diào)節(jié)膽汁酸水平，促進該指標的快速排出，以此改善癥狀、緩解肝細胞損傷，同時發(fā)揮一定的免疫調(diào)節(jié)作用，為胎兒提供良好的分娩條件，對母嬰結(jié)局的改善具有積極意義[5，6]。本研究結(jié)合2019年5 月-2021 年5 月上饒市廣信區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的60 例ICP 患者臨床資料，觀察熊去氧膽酸治療ICP 患者的臨床療效及對母嬰結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2021 年5 月上饒市廣信區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的60 例ICP 患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各30 例。對照組年齡22～38 歲，平均年齡（26.34±2.25）歲；孕周31～36 周，平均孕周（34.73±2.16）周；孕次1～3 次，平均孕次（1.13±0.46）次。觀察組年齡22～37 歲，平均年齡（26.41±2.30）歲；孕周32～36 周，平均孕周（34.81±2.22）周；孕次1～3 次，平均孕次（1.17±0.51）次。兩組年齡、孕周、孕次比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《現(xiàn)代婦產(chǎn)科治療學》[7]中ICP的診斷標準；②發(fā)病時間8～15 d內(nèi)；③單胎妊娠；④無藥物禁忌。排除標準：①其他原因?qū)е碌母喂δ苁軗p者；②其他原因?qū)е碌钠つw瘙癢者；③合并胰腺炎及其他肝膽功能疾病者；④合并嚴重妊娠期并發(fā)癥者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采用常規(guī)對癥治療：①止癢：采用爐甘石洗劑（上海運佳黃浦制藥有限公司，國藥準字H31022790，規(guī)格：100 ml/瓶）涂抹于皮膚瘙癢處；②孕34 周前給予地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20033553，規(guī)格：0.75 mg/片）口服，3 mg/d，治療2 d，促胎肺成熟；③分娩前3 d 給予維生素K1（上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，國藥準字H20044180，規(guī)格：1 ml∶10 mg）肌內(nèi)注射，10 mg/d，治療2 d，預防出血；④基礎(chǔ)支持：吸氧、利尿、調(diào)節(jié)酸堿度及水、電解質(zhì)平衡等，治療療程為14 d。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上應用熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH，批準文號H20181059，規(guī)格：250 mg/片）口服，10 mg/（kg·d），3 次/d，治療療程為14 d。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床療效、皮膚瘙癢癥狀、肝功能指標[總膽汁酸（TBA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]、血清細胞因子[白細胞介素-17（IL-17）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）]、母嬰結(jié)局（早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率）。

1.4.1 臨床療效 顯效：患者皮膚瘙癢等癥狀基本消失，肝功能指標恢復正常；有效：患者癥狀明顯緩解，肝功能指標明顯改善；無效：未達以上標準?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 皮膚瘙癢癥狀 參照Ribalta 標準，0 分：無瘙癢；1 分：偶發(fā)瘙癢；2 分：無癥狀波動間斷性瘙癢；3分：有癥狀波動間斷性瘙癢；4 分：持續(xù)性瘙癢日夜無變化。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%)]

2.2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較 觀察組治療后皮膚瘙癢癥狀積分低于對照組，癥狀緩解時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較（±s）

表2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組肝功能指標比較 兩組治療后TBA、ALT、AST 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝功能指標比較（±s）

表3 兩組肝功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組血清細胞因子比較 兩組治療后IL-17 水平低于治療前，TGF-β 水平高于治療前，且觀察組IL-17 水平低于對照組，TGF-β 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清細胞因子比較（±s，ng/L）

表4 兩組血清細胞因子比較（±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.5 兩組母嬰結(jié)局比較 觀察組不良結(jié)局發(fā)生率小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組母嬰結(jié)局比較[n（%）]

3 討論

ICP 是導致圍生兒窒息及死亡的重要危險因素，嚴重影響孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局[8]。目前，該病發(fā)病機制尚不明確，多與孕婦雌激素水平升高引起的肝內(nèi)膽汁酸代謝障礙有關(guān)，可進一步引發(fā)膽紅素代謝異常及免疫功能的改變，導致TBA 水平升高，致使胎兒血流灌注量降低，大大增加了羊水污染、胎兒窘迫及新生兒窒息等不良結(jié)局的發(fā)生風險[9，10]?，F(xiàn)階段，ICP 尚無特異治療方式，多以減輕癥狀、利膽、護肝、改善生化指標及妊娠結(jié)局為主要目標[11]。熊去氧膽酸是臨床一線利膽藥物，屬于鵝去氧膽酸的異構(gòu)體，可有效減少內(nèi)源性膽汁酸、疏水性膽汁酸及總膽汁酸的構(gòu)成，抑制腸道對疏水性膽酸的重吸收機制，以此降低肝內(nèi)膽汁酸濃度，避免肝細胞受損，同時調(diào)節(jié)母體免疫作用，降低活化T 細胞數(shù)目，提高肝臟抗毒、解毒能力[12，13]。此外，該藥還可促使肝膽管分泌膽汁，提高肝細胞膜上轉(zhuǎn)運體的攜帶功能，加速膽汁酸的排出，進而抑制膽汁酸誘導的肝細胞凋亡，控制病情的進一步發(fā)展[14]。通過以上作用，可顯著改善胎兒環(huán)境，降低早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫等不良風險，促進分娩結(jié)局的改善。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸治療ICP的療效肯定，與多項研究報道[15-17]一致，分析認為熊去氧膽酸可保護膽管不受疏水性膽汁酸的損害，并促進膽汁酸的轉(zhuǎn)運與排泄，在發(fā)揮利膽作用的同時，降低血液內(nèi)膽汁酸水平，進而達到治療目的[18]。在癥狀改善方面，觀察組治療后皮膚瘙癢癥狀積分低于對照組，且癥狀緩解時間短于對照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可緩解ICP 患者的瘙癢程度，促進其癥狀的快速改善，與羅永芳等[19]報道一致。在肝功能方面，兩組治療后TBA、ALT、AST 水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸可改善ICP患者的肝功能，究其原因為熊去氧膽酸作為一種親水性膽汁酸，具有較好的利膽效果，可競爭性抑制過量膽汁酸的合成，促使膽汁酸細胞毒性降低，阻止其對肝細胞產(chǎn)生的應激損傷，發(fā)揮保肝作用[20，21]；同時，該藥還可抑制肝細胞膜表面線粒體膜的凋亡，穩(wěn)定肝細胞膜磷脂，減少肝組織中ALT、AST 水平，增強膽管的分泌功能，促進TBA的轉(zhuǎn)運與排泄，以此保護肝功能組織[22，23]。

研究顯示[24]，Th17/Treg 細胞失衡與ICP 疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切相關(guān)，其中IL-17 由Th17 分泌，TGF-β 則由Treg 細胞分泌，二者水平失衡可導致機體自身免疫反應，造成肝細胞免疫損傷，進而引起膽汁酸代謝失常，導致肝內(nèi)膽汁淤積的出現(xiàn)[25]。因此，調(diào)節(jié)IL-17、TGF-β 水平，是保證Th17/Treg 細胞失衡進而改善ICP 病情的重要方向。目前，已有研究報道[26]，ICP 患者多伴有血清IL-17 上升、TGF-β 下降等情況。而本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IL-17 水平低于對照組，TGF-β 水平高于對照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可調(diào)節(jié)血清細胞因子水平，糾正體內(nèi)免疫失衡狀態(tài)，以此達到治療效果。在母嬰結(jié)局方面，觀察組不良結(jié)局發(fā)生率小于對照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可改善ICP 患者的母嬰結(jié)局，這與其療效及肝功能保護作用的提升存在直接關(guān)聯(lián)。

綜上所述，熊去氧膽酸治療ICP的療效肯定，可緩解瘙癢癥狀，改善肝功能，減少肝內(nèi)膽汁酸淤積，同時調(diào)節(jié)細胞因子水平，改善母嬰結(jié)局。