特發(fā)性非肝硬化性門脈高壓1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊 靜，程艷麗

特發(fā)性非肝硬化性門脈高壓(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH)是一種血管性疾病，臨床表現(xiàn)為門脈高壓的一系列癥候，但缺乏肝硬化的病理學(xué)表現(xiàn)，約占門脈高壓癥患者的10%。因缺乏相對特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，易誤診。現(xiàn)報(bào)道1例我科診治的以脾功能亢進(jìn)癥為首發(fā)癥狀的、經(jīng)13年就醫(yī)路終確診的INCPH患者，以期提高臨床醫(yī)師對該病的診治水平。

1 病例摘要

患者女，68歲。主因“發(fā)現(xiàn)脾腫大13年，間斷腹瀉8月”于2020年9月9日入院?；颊哂?3年前因“急性膽囊炎、膽囊結(jié)石”于我院普外科行手術(shù)治療，住院期間腹部CT檢查第一次發(fā)現(xiàn)脾腫大，血常規(guī)提示三系略低。因無不適癥狀，患者拒絕進(jìn)一步診治并拒絕肝穿刺檢查，在接受膽囊切除術(shù)后自動(dòng)出院。在此后的12年間，患者先后6次因脾腫大于多家醫(yī)院住院診治，多次被動(dòng)員肝穿刺，但患者均拒絕。8個(gè)月前患者無誘因出現(xiàn)間斷腹瀉，1～8次/日，粘液便，每次20～100 g，偶有少許膿液，伴里急后重感，進(jìn)食差，體質(zhì)量下降約15 kg(體質(zhì)指數(shù)為16.1 kg/m2)，無惡心、嘔吐、發(fā)熱，院外曾嘗試各種調(diào)節(jié)腸道菌群藥物治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，故收入院。近3年來間斷因“肺部感染”而輸液治療，否認(rèn)飲酒史和長期用藥史，對頭孢類抗生素過敏。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，精神差，心肺聽診無異常發(fā)現(xiàn)，腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，無壓痛，肝臟未觸及，脾臟在臍下方1 cm，質(zhì)中等，無觸痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音6次/分，雙下肢無水腫。輔助檢查：外周血WBC 計(jì)數(shù)為1.31×109/L，HGb 88g/L，PLT 42×109/L；凝血功能、肝腎功能指標(biāo)和甲狀腺激素水平均正常；糖化血紅蛋白為5.5%；血沉2 mm/h，C-反應(yīng)蛋白10.3 ng/mL；抗-HAV、HBV標(biāo)志物、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗CMV抗體和抗EB病毒抗體均陰性；血清IgG、IgA、IgM、C3和C4水平均正常；抗ANCA譜、自身抗體譜均陰性；血清CEA、AFP、CA199、CA724均正常；T-spot和抗TB-ab均陰性；反復(fù)糞便化驗(yàn)：偶見潛血陽性，余無異常。腹部血管超聲檢查未見異常。腹部增強(qiáng)CT檢查提示結(jié)直腸周圍炎性滲出，小腸積液擴(kuò)張，脾顯著增大伴有門脈高壓形成，膽囊切除術(shù)后(圖1)。腹部MRI提示結(jié)腸管壁增厚，脾腫大(圖2)。胃鏡檢查提示食管胃底靜脈曲張，門脈高壓性胃病(圖3)。腸鏡檢查提示結(jié)腸炎，門脈高壓性腸病可能(圖4)。轉(zhuǎn)至北京友誼醫(yī)院，骨髓穿刺檢查提示骨髓增生活躍。肝穿刺活檢檢查提示肝小葉結(jié)構(gòu)可辨，匯管區(qū)擴(kuò)大、間質(zhì)纖維化、門脈支難辨，存在明顯的竇周纖維化，未見明顯的界面炎(圖5)，診斷“INCPH可能性大”。在DSA下行下腔靜脈造影、肝靜脈造影、肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)和漂浮導(dǎo)管檢查，測HVPG為16 mmHg，余未見異常。分析該患者以門靜脈高壓為主要臨床表現(xiàn)，肝功能指標(biāo)正常，影像學(xué)檢查提示門靜脈和肝靜脈系統(tǒng)通暢，組織病理學(xué)檢查除外肝硬化和一些引起門靜脈高壓的常見疾病、且存在INCPH征象，故診斷為“INCPH”。給予卡維地洛12.5 mg 口服，2次/d，降低門脈壓力，因出現(xiàn)過敏反應(yīng)而停用；予以蒙脫石散1袋口服，3次/d，整腸生0.5 g口服，3次/d治療。隨訪發(fā)現(xiàn)，目前患者腹瀉較前無明顯好轉(zhuǎn)，1～6次/日不等，糞常規(guī)未見紅白細(xì)胞。繼續(xù)上述治療，定期復(fù)診。

圖1 腹部增強(qiáng)CT表現(xiàn) 脾臟顯著增大，門脈高壓形成，門脈直徑寬約1.7 cm，脾靜脈增寬

圖2 腹部MRI表現(xiàn) 肝臟形態(tài)無異常，脾腫大，結(jié)腸管壁增厚

圖3 胃鏡表現(xiàn) 食管胃底靜脈曲張，門脈高壓性胃病

圖4 腸鏡表現(xiàn) 全結(jié)直腸粘膜彌漫性充血水腫，以升結(jié)腸為著，觸之易出血，符合門脈高壓性腸病表現(xiàn)(患者體質(zhì)虛弱，無法耐受清腸，行甘油灌腸后檢查)

圖5 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 肝小葉結(jié)構(gòu)可辨；匯管區(qū)擴(kuò)大、間質(zhì)纖維化、門脈支難辨；明顯的竇周纖維化，未見明顯界面炎

2 討論

INCPH曾被稱為特發(fā)性門脈高壓、閉塞性門靜脈病、非硬化性匯管區(qū)纖維化等等。在2011年，歐洲學(xué)者提出將“INCPH”作為其學(xué)術(shù)名稱。該病是一類異質(zhì)性血管源性疾病[1，2]，病變位于肝內(nèi)竇前，是一組由門脈高壓引起的臨床癥候群，但缺乏肝硬化的病理學(xué)表現(xiàn)。研究表明[2-4]INCPH發(fā)病呈現(xiàn)地域性，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的西方國家罕見，而在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的亞洲發(fā)病率更高且發(fā)病年齡更小[5]。INCPH的病因尚不清楚[6，7]，多項(xiàng)研究表明該病可能與慢性感染[8，9]、遺傳因素[10]、免疫系統(tǒng)疾病[11，12]、血液高凝狀態(tài)[13]、藥物應(yīng)用和毒物接觸[14]等相關(guān)。INCPH的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要有“二元理論”[15]、“Unifying假說”[16]和“內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化理論”[17]，對于上述理論及假說，仍需更充分的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

至于INCPH的診斷問題，目前尚缺乏相對特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需在排除其他因素(如肝前性、肝內(nèi)竇性、竇后性和肝后性)引起的門脈高壓癥并結(jié)合現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，全面考慮既往病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查、活檢組織病理學(xué)檢查結(jié)果，作出一個(gè)綜合的判斷。目前，常采用的有日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]：臨床上存在原因不明的脾腫大、貧血和門脈高壓表現(xiàn)；排除肝硬化、血液系統(tǒng)疾病和寄生蟲感染；門靜脈系統(tǒng)和肝靜脈系統(tǒng)通暢。另有補(bǔ)充點(diǎn)(不一定全部滿足)如下：1肝功能正?；蚪咏?；2內(nèi)鏡、放射檢查示靜脈曲張；3一種及以上血液成分下降；4影像學(xué)無典型的肝硬化征象；5門脈血流通暢，WHVP正?；蜉p度升高；6肝臟表面無肝硬化表現(xiàn)；7肝臟組織病理學(xué)檢查未提示肝硬化；8肝外門脈通暢，伴有側(cè)支循環(huán)形成；9門脈壓力升高。此外，2015年歐洲肝臟協(xié)會(huì)提出診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]為：1門脈高壓的臨床表現(xiàn)(滿足其中一個(gè)即可)：靜脈曲張，脾功能亢進(jìn)癥,側(cè)枝循環(huán)開放，非腫瘤性腹水；2病理組織學(xué)檢查除外肝硬化；3除外導(dǎo)致肝硬化或非硬化性門脈高壓的慢性肝病；4除外可能導(dǎo)致非硬化性門脈高壓的疾病，如結(jié)節(jié)病、血吸蟲病、遺傳性肝纖維化；5影像學(xué)檢查證實(shí)門靜脈和肝靜脈系統(tǒng)通暢。上述診斷標(biāo)準(zhǔn)均提示INCPH是一排除性診斷，但肝臟組織病理學(xué)對于INCPH的診斷至關(guān)重要。在2019年國際肝臟病理學(xué)研究學(xué)組提出了INCPH 病理學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]: 1門靜脈狹窄或閉塞，伴或不伴管壁增厚；2門靜脈直接嵌入周圍肝組織形成門靜脈疝；3匯管區(qū)高度血管化；4門靜脈周圍異常血管。肝臟組織病理學(xué)檢查同時(shí)可以幫助排除肝硬化及一些導(dǎo)致非硬化性門脈高壓的疾病。結(jié)合本患者的臨床特點(diǎn)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，考慮INCPH診斷，其依據(jù)如下：1臨床上存在明顯的門脈高壓癥表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張、脾腫大及脾功能亢進(jìn)癥；2肝功能正常；3影像學(xué)檢查未見肝硬化征象；4 CT等影像學(xué)和DSA下靜脈造影提示門靜脈和肝靜脈通暢；5組織病理學(xué)檢查已排除肝硬化，除外自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、血吸蟲病、先天性肝纖維化等引起門脈高壓癥的疾病，其具體表現(xiàn)為匯管區(qū)擴(kuò)大、間質(zhì)纖維化、門脈支難辨、明顯竇周纖維化。上述表現(xiàn)符合賈繼東等發(fā)表的關(guān)于INCPH的病理學(xué)特點(diǎn)分析[19，20]。

目前，尚無針對INCPH的診治指南。其治療主要是控制門脈高壓的臨床表現(xiàn)，特別是針對靜脈曲張破裂出血的治療，專家意見推薦應(yīng)遵循肝硬化門脈高壓[16]的治療規(guī)范。本例患者應(yīng)用卡維地洛(無法獲得普萘洛爾)降低門脈壓力，遺憾的是因出現(xiàn)過敏反應(yīng)而不得不停用。

該病例引發(fā)的思考：肝硬化的突出臨床表現(xiàn)之一為門脈高壓，而一些導(dǎo)致門脈高壓的肝血管性疾病，如布加綜合征、肝竇阻塞綜合征等，又是肝硬化的病因，其發(fā)病機(jī)制為上述疾病導(dǎo)致肝竇長期淤血和缺氧，進(jìn)而致肝小葉中心區(qū)肝細(xì)胞壞死、纖維化，終演變?yōu)楦斡不６嗥墨I(xiàn)[1，2，9，21]認(rèn)為INCPH是一種血管源性疾病，甚至有研究[22]認(rèn)為INCPH和阻塞性門靜脈病是同一疾病的不同階段。那么，從理論上講，INCPH 可以導(dǎo)致肝硬化，但從目前不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)看，INCPH并未導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，該問題仍需在以后的研究中進(jìn)一步探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突