急性重癥酒精性肝炎肝動脈緩沖效應(yīng)研究進(jìn)展*

高志國 綜述，王炳元 審校

酒精性肝炎(alcoholic hepatitis, AH)是一種獨特的酒精相關(guān)性肝病(alcohol-associated liver disease，ALD)，其特征是長期大量飲酒引起的肝臟急性炎癥，臨床上出現(xiàn)快速進(jìn)展性黃疸和凝血障礙，甚至出現(xiàn)腹水和/或肝性腦病，此時稱為重癥急性酒精性肝炎(severe acute alcoholic hepatitis，SAAH)，世界范圍內(nèi)因飲酒習(xí)慣和文化差異，SAAH發(fā)病率和死亡率高達(dá)30%～50%[1]。盡管已有很成熟的評價AH嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后的方法，但臨床上經(jīng)常忽略了AH的存在，而使患者沒有得到及時的管理和處理[1]。國內(nèi)外都在聚焦輔助檢查某些指標(biāo)，而忽視某些特異性臨床表現(xiàn)的存在，比如肝腫大、肝雜音和水母頭等，后者在ALD診斷方面更具有特異性[2]。肝動脈直徑增寬和血流量增加在SAAH患者肝臟血流動力學(xué)表現(xiàn)方面很常見，主要是緩沖肝竇壓力過高導(dǎo)致的門脈血流減少，這種反應(yīng)稱之為肝動脈緩沖效應(yīng)(hepatic arterial buffer response，HABR)[3]。使用雙功能多普勒超聲檢查可以很容易地評估和定量分析HABR，這種方法有可能成為診斷SAAH的重要檢測手段之一。本文對HABR的形成機(jī)制進(jìn)行了簡要的綜述，以期引起基礎(chǔ)和臨床研究的重視。

1 HABR形成的病理學(xué)基礎(chǔ)

我們早期的研究發(fā)現(xiàn)，在長期慢性乙醇刺激后，分離的大鼠肝竇內(nèi)皮細(xì)胞就會發(fā)生去窗孔化，逐漸發(fā)生肝竇毛細(xì)血管化和肝纖維化，這是形成酒精性竇狀隙周圍纖維化和門靜脈高壓的基礎(chǔ)[4]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，SAAH患者肝臟竇狀隙有致密的膠原沉積，使肝竇阻力增加，阻礙血液流經(jīng)肝竇，最終使門靜脈流入肝竇的血液明顯減少。為了保持肝臟的血流灌注，肝動脈代償性地擴(kuò)張、肝動脈血流量也跟著增加，能夠緩沖高達(dá)25%～60%的門靜脈血流量的減少，以并維持肝臟血流動力學(xué)、肝功能和代謝功能的穩(wěn)定狀態(tài)[3]。肝竇壓力水平每升高約4 mmHg即可使肝動脈阻力增加一倍[5]。HABR是肝臟維持總肝血流量的重要的內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制[6]。

2 HABR的發(fā)生機(jī)制

2.1 肝臟血液循環(huán)的解剖特點 肝臟不僅具有生物合成、代謝和清除毒素方面的復(fù)雜功能，而且還可作為身體血容量的儲存庫調(diào)節(jié)有效循環(huán)血量。肝臟的血液循環(huán)比較復(fù)雜，包括營養(yǎng)肝細(xì)胞的門靜脈、供氧肝細(xì)胞的肝動脈和引流肝細(xì)胞代謝產(chǎn)物的肝靜脈，這個獨特的肝臟血管床特性構(gòu)成了復(fù)雜而有序的肝小葉微循環(huán)結(jié)構(gòu)[7]。無瓣門靜脈是一個低壓/低阻回路(6～10 mmHg)，肝動脈則是高壓/高阻系統(tǒng)(與主動脈中的壓力相似)。肝臟不能直接控制門脈血流，但可以通過影響流入門靜脈的血流機(jī)制，間接地調(diào)節(jié)門靜脈血流的產(chǎn)生。微循環(huán)血流的恒定性不僅有利于肝細(xì)胞營養(yǎng)的穩(wěn)態(tài)，對心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定性也至關(guān)重要。有多種相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制能夠維持恒定的單位體積的肝血流量保持不變。

2.2 肝臟血流穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制 HABR由兩種機(jī)制組成，它們可以抵消負(fù)責(zé)肝臟灌注的兩種主要血管(即肝動脈和門靜脈)中任何一種的流量減少。目前認(rèn)為這種代償反應(yīng)可以用“腺苷洗出假說”來解釋。來源于肝細(xì)胞的腺苷是內(nèi)源性嘌呤核苷酸和環(huán)腺苷酸的分解產(chǎn)物，它以恒定的速率分泌到血管間隙中，主要作用是舒張肝動脈(hepatic arterioles， HA)，不調(diào)節(jié)門靜脈(portal venules， PV)，腺苷的濃度是由通過血管間隙進(jìn)入血管內(nèi)的速率來調(diào)節(jié)的，后者需要足夠的PV血流[8]。PV血流量減少導(dǎo)致腺苷積聚，幾秒鐘內(nèi)就可引起HA擴(kuò)張、HA流量的補償增加/壓力的降低，從而起到緩沖門脈血流量變化，使肝總血流量(HA和PV血流的總和)恢復(fù)正常[9]。腺苷引起的肝動脈血流增加有可能成為評估肝病肝動脈血流動力學(xué)的一種新的臨床有用方法[10]。血流的增加使血管內(nèi)皮細(xì)胞感知到剪切應(yīng)力的沖擊，迅速釋放一氧化氮，平衡腺苷引起的血管收縮，建立新的肝內(nèi)血流的穩(wěn)態(tài)。外源性腺苷效應(yīng)的增強劑能夠增強HABR，外源性腺苷效應(yīng)的阻斷劑同樣也能抑制HABR[3,10]。積累的腺苷也會激活肝臟中的感覺神經(jīng)，從而激活肝腎反射，間接提高靜脈回流、心輸出量、內(nèi)臟血流量和肝血流量, 從而使肝臟成為調(diào)節(jié)心輸出量的容積緩沖器。另外，門脈血流量的減少導(dǎo)致肝竇內(nèi)壓的被動降低，HABR使血液從擴(kuò)張的肝動脈被動流入中央靜脈到肝靜脈系統(tǒng)，使靜脈回流增加、心輸出量增加，供給門靜脈床的內(nèi)臟動脈血流量也增加，從而至少部分糾正了最初的門脈血流量不足。

2.3 HABR的臨床意義 SAAH患者肝臟發(fā)生的HABR多數(shù)歸咎于酒精導(dǎo)致的肝竇毛細(xì)血管化，也有學(xué)者認(rèn)為可能是由于過量乙醇和乙醛使腸道通透性增加、高水平內(nèi)毒素血癥所致[11]。這些假設(shè)可以解釋為什么即使在沒有治療的情況下，SAAH患者M(jìn)addrey's疾病嚴(yán)重程度評分(Maddrey's discriminant function, MDF)≥32的患者1個月的自發(fā)存活率仍然在50%～65%之間[12]。SAAH患者往往表現(xiàn)為過激的免疫反應(yīng)、門靜脈分流和肝內(nèi)血流動力學(xué)異常，肝再生能力降低，肝動脈擴(kuò)張可能是對局部組織變性壞死的修復(fù)性(再生)反應(yīng)[13]。但是再生也是有限度的，持續(xù)的肝動脈流量增加和最終動脈化導(dǎo)致纖維化的持續(xù)加重，可能是酒精性肝硬化進(jìn)展迅速的原因之一[13]。除了SAAH之外，任何原因?qū)е碌拈T靜脈高灌注或門靜脈阻塞兩種情況下均可觸發(fā)HABR[14,15]。原位肝移植后常發(fā)生肝動脈血管痙攣和/或門靜脈血栓形成，HA血流減少，同樣可以觸發(fā)HABR[16,17]。在接受門靜脈結(jié)扎和肝實質(zhì)橫斷術(shù)的患者中，再生肝中的門靜脈高流量導(dǎo)致動脈流量顯著減少[18]。當(dāng)門脈流量增加1.6倍以提供營養(yǎng)時，左肝動脈和右肝動脈流量分別減少1.15倍和2.5倍，只要門脈流量增加，動脈流量的減少就會持續(xù)，以保持總流量恒定[19]。不同原因觸發(fā)的HABR，臨床意義各不相同。部分脾栓塞術(shù)使門靜脈血流量減少，不僅啟動HABR，還能夠部分改善Child-Pugh B/C級肝硬化患者的肝功能[20,21]。布-加綜合征的特征是肝靜脈引流受阻，同樣啟動HABR，門脈總流量減少，動脈流量增加，維持肝內(nèi)循環(huán)的平衡[22]。脂肪肝的進(jìn)展所引起的肝血流量改變也會發(fā)生HABR，脂肪肝伴HABR組的糖尿病發(fā)病率顯著高于不伴HABR組的3.36倍，還與高血壓和高血脂(p值分別為：0.016和0.038)顯著相關(guān)，即脂肪肝伴HABR是代謝性疾病發(fā)生的高危因素[23]。門靜脈栓塞術(shù)后，HABR可能是導(dǎo)致腫瘤破裂的原因，盡管這種破裂純粹是偶然的，但可能性仍然存在[24]。如果存在明顯的門腔分流，HABR功能可能會完全消失，因為門靜脈血流的變化將通過門腔分流而不是通過肝臟反映出來。

3 HABR的測定方法

雙功能多普勒超聲(duplex color Doppler ultrasound, DDU)提供了一種無創(chuàng)性檢查，以協(xié)助診斷SAAH[25]。使用標(biāo)準(zhǔn)的2～5 MHz探頭進(jìn)行超聲波成像，通常使用三倍模式的高端裝置。影響HABR測定準(zhǔn)確性的干擾因素是飽餐[26]。由于進(jìn)食引起的流速變化，患者應(yīng)在檢查前6～8小時內(nèi)禁食，檢查前至少2小時內(nèi)避免服用任何液體[27]。超聲檢查采用右側(cè)肋間入路，在肝門處用≤60°的多普勒角度測量肝動脈血流速度(hepatic arterial velocity, HAV)的峰值速度(cm/s)和肝動脈阻力指數(shù)(resistive index, RI)[28]。其他參數(shù)還包括肝臟大小、肝邊緣鈍度、肝實質(zhì)回聲、肝表面結(jié)節(jié)、肝動脈周圍淋巴結(jié)大小、下腔靜脈的改變、門靜脈寬度和血流速度、脾臟大小，以及側(cè)支循環(huán)建立的情況等，還可以幫助判斷患者的預(yù)后或選擇治療策略[29]。

4 判斷HABR的常用指標(biāo)

4.1 假平行管征 DDU能夠顯示每個管狀結(jié)構(gòu)的彩色血流。擴(kuò)張的肝內(nèi)動脈呈紅色，門靜脈分支呈藍(lán)色。SAAH患者的肝動脈擴(kuò)張明顯大于酒精性肝硬化患者(3.96±0.51mm對2.86±0.4mm)，收縮期峰值流速更高，平均RI更低[30]。這種肝動脈分支擴(kuò)張和血流增加而形成獨特的“平行管狀”外觀，類似于阻塞性黃疸中膽管擴(kuò)張形成的平行管征，所以Sumino將肝內(nèi)動脈擴(kuò)張形成的平行管征定義為假平行管征(pseudoparallel channel sign, PPCS)[31]。51例酒精中毒患者行肝活檢，PPCS診斷SAAH的敏感性為82%，特異性為87%，診斷準(zhǔn)確率為84%。

4.2 肝雜音 肝雜音(hepatic bruits)經(jīng)常出現(xiàn)在ALD的臨床指南中[2]，但臨床實踐中很少注意到這個征象的存在。嚴(yán)格來講，肝雜音并不是一個體征(signs)，用聽診器在肝臟表面偶爾聽到這個雜音，只有在超聲多普勒檢查時，才能清晰地記錄到這個雜音。肝動脈明顯增寬、迂曲和流量增加，發(fā)生湍流引起的血管周圍組織的高頻振動而產(chǎn)生肝雜音。有關(guān)這個雜音的描述，往往局限在上世紀(jì)九十年代之前。肝雜音的出現(xiàn)是判斷AH輕重程度的標(biāo)志，對臨床實踐具有重要的指導(dǎo)意義。20例SAAH患者中有12例出現(xiàn)肝雜音，酒精性肝硬化組無肝雜音。盡管肝雜音對AH的診斷缺乏特異性，因為它也可發(fā)生在肝癌、動靜脈瘺和血管瘤的病例中，但AH患者明顯多于肝癌、動靜脈瘺和血管瘤的患者，所以肝雜音對AH的診斷還是有重要的參考價值。

4.3 肝動脈血流動力學(xué)參數(shù) 肝動脈直徑增寬和流量增加是SAAH重要的病理生理表現(xiàn)。與對照組和慢性病毒性肝炎相比，SAAH肝動脈RI顯著降低，RI的計算公式=[(收縮期峰值速度-舒張末期速度)/收縮期峰值速度]。酒精本身可能導(dǎo)致肝動脈擴(kuò)張，影響肝動脈的順應(yīng)性，肝纖維化又可導(dǎo)致血管扭曲，共同造成肝動脈血流動力學(xué)參數(shù)的變化。這些參數(shù)除了RI外，還包括肝動脈直徑(hepatic artery diameter, HAD)、收縮期峰值速度(peak systolic velocity, PSV)和搏動指數(shù)(pulsatility index, PI)等[32]。其中RI和PI的變化往往低于0.65和1.0的水平，可以很容易地作出SAAH的診斷。早期的一項研究發(fā)現(xiàn)，與肝硬化患者和健康受試者相比，SAAH患者的HAD和PSV顯著增加[25]。與酒精性肝硬化相比，SAAH的平均HAD(3.96±0.51mm對2.86±0.41mm，P<0.001)顯著增加[32,33]。對22例SAAH患者，12例無SAAH的肝硬化患者和17例健康志愿者，利用DDU同時測定PSV、HAD、RI和PI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAAH患者的HAD(3.55±0.72mm)明顯大于肝硬化患者(2.75±0.69mm；p=0.003)和健康對照組(2.68±0.69mm；p=0.001)；SAAH患者的平均PSV(187±52 cm/s)顯著高于肝硬化患者(67±51 cm/s)和健康對照組(66±51 cm/s；p=0.0001)；SAAH患者的RI(0.60±0.11)低于肝硬化患者(0.69±0.10；p值不顯著)和健康對照組(0.72±0.11；p=0.004)；PI(1.04±0.47)低于肝硬化患者(1.36±0.45；p值不顯著)和健康對照組(1.53±0.45；p=0.01)[25]。近期的另一項研究也重復(fù)出類似的結(jié)果，SAAH患者的平均RI(0.49±0.08 對0.81±0.09，P<0.001)和平均PI(1.67±0.13對1.80±0.13，P<0.001)在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低。SAAH患者M(jìn)DF與HAD呈顯著正相關(guān)(r=0.63，P<0.003)，在線性回歸中，36%的MDF的增加可以由HAD獨立預(yù)測[32]。SAAH組平均MDF和平均血清肌酐較高，表明存在嚴(yán)重的肝功能障礙時，超聲波參數(shù)與MDF評估的肝病嚴(yán)重程度之間就會出現(xiàn)明顯的相關(guān)性[6]。影響這些動力學(xué)參數(shù)變化的因素，主要是操作者之間的誤差，一般在5.2%～10.1%之間[25]。

4.4 肝動脈血流速度 由于超聲檢查的普及，肝動脈血流速度(hepatic arterial velocity, HAV)在大多數(shù)患者中的測量變得更加容易和準(zhǔn)確[27,33]。研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝硬化患者的HAV高于對照組(分別為125.7 cm/s±67.7 cm/s和79.3 cm/s±20.3 cm/s)[34]。HAV與MELD評分(P=0.0001)、脾臟大小(P=0.027)和腹水(P=0.0001)顯著相關(guān)。當(dāng)MELD評分>19分，HAV>120 cm/s時，其準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為74%、42%、90%、67%和76%。當(dāng)HAV>160 cm/s時，MELD評分>19的優(yōu)勢比為42.1，陽性預(yù)測值為94%。肝硬化患者HAV升高和MELD評分增加、脾腫大和腹水的存在具有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性，這可能是評估肝硬化患者的一個有用的影像學(xué)生物標(biāo)志物[28]。但肝動脈粥樣硬化狹窄或鈣化，也會影響HAV的準(zhǔn)確性，幸運的是肝動脈走行相對筆直，鈣化的頻率遠(yuǎn)低于脾動脈或腎動脈等其他內(nèi)臟血管[34]。計算右肝動脈最大血流速度與右門靜脈最大血流速度之比，還可以鑒別門脈高壓的有無(臨界值為3.1)[23]。HAV還可以用來鑒別膽管炎，107名臨床懷疑患有膽管炎的患者接受了腹部超聲檢查，如果HAV升高定義為HAV>100 cm/s，膽管炎組平均為152±54cm/s，無膽管炎組為91±44cm/s(p<0.0001)[35]。

總之，SAAH與肝內(nèi)血流動力學(xué)改變有關(guān)，假平行管征、肝雜音等在肝臟超聲檢查中很容易被發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步利用多普勒功能，計算與HABR相關(guān)的參數(shù)HAD、RI和PI等，不僅能夠判定SAAH的有無，區(qū)分目前的病理狀態(tài)是SAAH或是酒精性肝硬化，還可以判斷SAAH的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸。因此，在適當(dāng)?shù)呐R床條件下，動態(tài)進(jìn)行肝動脈多普勒超聲檢查，可能對SAAH的診斷、治療方法選擇和預(yù)后的預(yù)測有一定的指導(dǎo)作用[6]。