新活素防治心血管外科圍術(shù)期伴急性失代償性心力衰竭的效果和安全性

樸虎林，郝燕麗，劉可妍，李 丹

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管外科，吉林 長春 130041)

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈和(或)射血能力受損而引起的一組臨床綜合征，急性失代償性心衰(ADHF)的發(fā)病率和死亡率尤為顯著，是世界范圍內(nèi)常見的住院原因。嚴(yán)重的心臟病患者，其收縮和/或舒張功能會出現(xiàn)不同程度的損傷[1]，從而導(dǎo)致患者術(shù)前心功能下降(左室射血分?jǐn)?shù)<50%)；而部分患者即使術(shù)前心功能正常，術(shù)中因手術(shù)操作、心跳驟停、體外循環(huán)等因素影響也會導(dǎo)致術(shù)后早期出現(xiàn)急性心功能不全，嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致心力衰竭，增加患者圍手術(shù)期死亡率。新活素(重組人腦利鈉肽)作為一種腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的天然拮抗劑可明顯改善急性心力衰竭患者血流動力學(xué)和呼吸困難的相關(guān)癥狀[2]，但在心血管外科圍術(shù)期的應(yīng)用研究較少且較局限，故本研究以心血管外科圍術(shù)期伴急性失代償性心力衰竭患者為研究對象，觀察新活素使用的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象：選取2017年～2018年在我院心血管外科住院行冠狀動脈旁路移植手術(shù)、心臟瓣膜置換/成形術(shù)、冠狀動脈旁路移植手術(shù)聯(lián)合心臟瓣膜置換/成形術(shù)、大血管手術(shù)和成人先天性心臟病手術(shù)患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①成年患者，性別不限；②首次行心血管外科手術(shù)且術(shù)后出現(xiàn)心功能不全(NYHAⅡ～Ⅳ級)；③未使用其他強(qiáng)心藥物如左西孟旦、米力農(nóng)等；④無新活素過敏史及使用禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①收縮壓(SBP)≤90 mmHg；②心源性休克；③不適合使用擴(kuò)血管藥物的患者；④嚴(yán)重的肝腎功能損害，血肌酐>445 μmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶>正常值上限的5倍，總膽紅素>正常值上限的3倍；⑤妊娠或計劃妊娠；⑥術(shù)后因低心排綜合征行主動脈球囊反搏(IABP)或體外膜肺氧合(ECMO)治療者。符合上述標(biāo)準(zhǔn)納入本研究的120例患者隨機(jī)分為對照組和新活素組各60例。對照組男30例，女30例，年齡33～71歲，平均(54.33±8.71)歲；體重指數(shù)(BMI)17.3～31.2 kg/m2，平均BMI(22.98±3.88)kg/m2；術(shù)后血管活性藥評分31～42 μg/(kg·min)，平均(37.12±5.12)μg/(kg·min)；其中瓣膜病21例，冠心病22例，橋+瓣7例，先心病3例，大血管疾病7例；合并糖尿病者11例，合并高血壓者12例，合并房顫者9例。新活素組男35例，女25例，年齡32～76歲，平均(55.02±10.29)歲；BMI 17.5 ～ 32.1 kg/m2，平均BMI(23.06±4.01)kg/m2；術(shù)后血管活性藥評分32 ～ 40.5 μg/(kg·min)，平均(36.93±2.64)μg/(kg·min)；其中瓣膜病21例，冠心病15例，橋+瓣10例，先心病4例，大血管疾病10例；合并糖尿病者10例，合并高血壓者19例，合并房顫者11例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2研究方法：所有患者均行心血管外科手術(shù)治療，包括冠狀動脈旁路移植術(shù)、心臟瓣膜成形/置換術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)+心臟瓣膜成形/置換術(shù)、大血管手術(shù)、先心病畸形矯治術(shù)等。對照組術(shù)后給予常規(guī)治療，新活素組術(shù)后在給予常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用新活素治療。新活素使用方法：負(fù)荷劑量為1.5 μg/kg，維持劑量為0.0075～0.01 μg/(kg·min)，連續(xù)應(yīng)用72 h。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，入選患者或其家屬對方案知情并簽署了知情同意書。

1.3觀察指標(biāo)：記錄兩組患者用藥前、后的血壓、尿量，兩組患者于手術(shù)結(jié)束時(治療前)及治療72 h采用貝克曼DX1800免疫分析儀測定B型腦利鈉肽(BNP)水平，手術(shù)結(jié)束時(治療前)及治療24、48、72 h采用日立7180生化分析儀化驗血肌酐水平，手術(shù)結(jié)束時(治療前)及治療72 h所有患者行超聲心動圖檢查測量左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。統(tǒng)計住院時間，給藥后30 d電話隨訪主要心血管不良事件(MACE)(30 d再發(fā)心力衰竭數(shù)、30 d內(nèi)全因事件再住院次數(shù)、30 d心血管再住院數(shù)、死亡數(shù))的發(fā)生情況。

1.4安全性評估： 新活素在臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)為低血壓，本研究將血壓<90/60 mmHg視為低血壓，在給予新活素治療過程中密切監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前及治療72 h LVEF、BNP和尿量/h情況比較：治療前新活素組平均LVEF值略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療72 h，新活素組平均LVEF(51.57±1.854)%明顯高于治療前(46.43±2.150)%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組平均LVEF(47.90±2.219)%略高于治療前(47.13±2.213)%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。治療前新活素組平均BNP值略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療72 h，新活素組平均BNP(627.6±119.9)pg/ml明顯低于治療前(1032.0±69.67)pg/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組平均BNP(999.0±74.83)pg/ml略低于治療前(1025.0±77.74)pg/ml，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。治療前新活素組平均每小時尿量略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療72 h新活素組平均每小時尿量(106.00±17.47)ml/h明顯高于治療前的(68.47±9.82)ml/h，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組平均每小時尿量(74.55±11.65)ml/h較治療前的(71.42±11.42)ml/h略有增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前及治療72 h LVEF和BNP水平及平均每小時尿量比較

2.2兩組患者治療前及治療24 h、48 h及72 h血肌酐水平比較：治療前新活素組平均血肌酐值略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。新活素組治療24 h平均血肌酐值(93.48±14.13)μmol/L略低于治療前(94.12±13.69)μmol/L，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療48 h平均血肌酐值(90.02±12.50)μmol/L明顯低于治療前(94.12±13.69)μmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療72 h平均血肌酐值(86.87±10.83)μmol/L明顯低于治療前(94.12±13.69)μmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。對照組治療24 h平均血肌酐值(93.12± 11.18)μmol/L略高于治療前(90.72±13.69)μmol/L，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療48 h平均血肌酐值(100.60±16.14)μmol/L明顯高于治療前(90.72±8.40)μmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療72 h平均血肌酐值(94.12±10.54)μmol/L略高于治療前(90.72±8.40)μmol/L，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前及治療24、48、72 h血肌酐水平

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：新活素組60例患者用藥期間均出現(xiàn)不同程度血壓下降，其中8.33%(5/60)出現(xiàn)血壓低于90/60 mmHg，且血壓下降多發(fā)生于用藥后0.5～1 h，給予降低給藥速度或暫停給藥后患者血壓逐漸恢復(fù)。對照組未發(fā)生低血壓情況，新活素組低血壓發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4兩組患者住院時間和MACE事件發(fā)生情況比較：新活素組平均住院時間(18.05±2.213)d略短于對照組的(18.90±2.509)d，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。30 d內(nèi)MACE事件發(fā)生率新活素組為8.20%(5/60)，與對照組的15%(9/60)相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.294，P=0.2553)。

3 討論

ADHF發(fā)生時細(xì)胞外容量增加導(dǎo)致鈉、水潴留，至少部分是由一些體液因子介導(dǎo)，其中之一是利鈉肽家族[4]。B型尿鈉肽(BNP)是一種促尿鈉排泄的激素，最早在1988年由日本學(xué)者Sudoh等從豬腦中提取出來，故而又名腦鈉肽；然而這種多肽物質(zhì)卻是由心臟，尤其是心室擴(kuò)張或壓力增加時主要由左心室分泌。BNP已被證實具有利尿、利鈉和血管擴(kuò)張作用，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、內(nèi)皮素分泌及全身和腎臟交感活性[5]，拮抗抗利尿激素誘導(dǎo)的水、鈉潴留和血管收縮，進(jìn)而降低全身血管阻力和心臟前后負(fù)荷[6]，并不直接增強(qiáng)心肌收縮力，能夠在不增加心肌氧耗的前提下改善心功能，增加心輸出量且不導(dǎo)致心律失常；能防止膠原形成和蓄積，延緩病理性心臟重塑以阻止心衰進(jìn)展[7]；因而作為心衰的代償機(jī)制，循環(huán)BNP水平與心衰的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8]。心血管外科手術(shù)可引發(fā)心室容量、室壁張力、心肌供血以及心臟收縮和舒張功能的改變，導(dǎo)致心臟神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，引發(fā)血漿BNP水平的變化。新活素，即重組人腦利鈉肽(rh BNP)與心室肌細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸序列和立體構(gòu)型，可通過擴(kuò)張靜脈和動脈(包括冠狀動脈)降低前、后負(fù)荷；同時具有一定的促進(jìn)鈉排泄、利尿及抑制RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用[9]，對于急性心力衰竭患者能降低肺毛細(xì)血管楔壓、右房壓、外周血管阻力并減輕鈉水潴留，可明顯改善患者血流動力學(xué)和呼吸困難的相關(guān)癥狀[2]；此外新活素還有擴(kuò)張血管和非正性肌力的強(qiáng)心作用，使得此藥物在2005年美國和歐洲心力衰竭治療指南中[10]被加入心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療流程中。新活素在心力衰竭患者中的臨床研究表明，其療效確切，但在心血管外科手術(shù)患者中研究相對較少。

Pan HY等研究[11]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用rh-BNP[1.5 μg/kg靜脈推注后以0.007 5～0.010 μg/(kg·min)速度持續(xù)靜脈注入]治療24～72 h均能顯著提高患者的LVEF，降低血漿BNP水平。本研究亦表明，治療72 h新活素組LVEF較治療前明顯增加，BNP較治療前明顯降低(P<0.05)，說明新活素對于心功能有確切的改善作用。

盡管rh-BNP能選擇性擴(kuò)張腎小球旁毛細(xì)血管，抑制RASS，下調(diào)腎小管球間反饋，促進(jìn)局部前列腺素的合成，擴(kuò)張腎小球入球小動脈，收縮出球小動脈，增加腎臟灌注壓和腎小球濾過率[12]，但關(guān)于rh-BNP對腎功能的影響目前尚有爭議。Sackner-Bernstein JD[13]認(rèn)為rh-BNP能增加腎功能惡化(血肌酐濃度升高>0.5 mg/dl)的風(fēng)險；而Xiong B等通過meta分析認(rèn)為與大劑量泵注rh-BNP相比，小劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)用rh-BNP并不增加腎功能惡化(腎小球濾過率下降≥25%)的風(fēng)險[14]。造成結(jié)論差異的原因可能如下：不同研究中rh-BNP 的用量差異較大，不同研究中對腎功能惡化的定義不同，以及監(jiān)測血肌酐水平的頻次等。國內(nèi)外研究[15-16]表明心臟手術(shù)術(shù)后應(yīng)用腦鈉肽可使部分因心臟外科術(shù)后腎臟灌注不足而造成的腎功能不全患者受益，增加手術(shù)實施的有效性及安全性。本研究結(jié)果新活素組尿量較治療前明顯增加，而血肌酐值明顯低于治療前(P<0.05)，認(rèn)為新活素對腎功能有保護(hù)作用。

劉佳等認(rèn)為持續(xù)靜脈泵推注新活素能縮短總住院天數(shù)[17]，而本研究中新活素組住院時間較對照組有所縮短但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與新活素用藥時間短、藥效有關(guān)。本研究中30 d內(nèi)MACE事件發(fā)生率新活素組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為可能與隨訪時間較短、尚未觀察到明顯差異有關(guān)。

在安全性方面，新活素組均有不同程度的血壓下降，考慮與新活素自身藥理作用有關(guān)，該藥的主要不良反應(yīng)是血壓下降，因此用藥期間必須密切監(jiān)測患者血壓，最好實時監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓；一旦發(fā)現(xiàn)血壓明顯下降可先下調(diào)用藥劑量，若收縮壓低于90 mmHg可暫停用藥，待血壓回升后方可繼續(xù)用藥，采取上述措施處理后未發(fā)生不良心血管事件。

本次研究存在的不足是用藥時間較短，隨訪時間短。綜上所述，新活素用于心血管外科圍術(shù)期伴ADHF患者可改善患者的心腎功能；但低血壓發(fā)生率高，使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓，以免因處理不及時而加重病情。