子宮惡性腫瘤前哨淋巴結(jié)檢出的影響因素

李 曼,宗 珊,崔英麗,王東嬌,汪海嬌，岳 瑛

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)取代系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除，已廣泛應(yīng)用于早期子宮惡性腫瘤，包括子宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌。在臨床實(shí)踐中可出現(xiàn)檢測(cè)失敗的可能，如體重指數(shù)(BMI)高、注射位置和劑量不合適，手術(shù)過(guò)程中破壞淋巴管，解剖變異以及已經(jīng)出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移腫大淋巴結(jié)。本文綜述了目前關(guān)于宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌的多項(xiàng)研究，總結(jié)了影響前哨淋巴結(jié)(SLN)檢出率的相關(guān)因素，分析比較其結(jié)果，探討哪些因素導(dǎo)致檢出率低。從而在臨床上明確SLN檢出的適應(yīng)證人群，選擇合適的檢測(cè)技術(shù)和設(shè)備以及更加規(guī)范的操作。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1 宿主因素

1.1年齡:一項(xiàng)包含844例子宮內(nèi)膜癌前SLN的研究中，將病例分為≥65歲和<65歲組，SLN總檢出率有顯著差異(P≤0.05)[1]。另一項(xiàng)139例宮頸癌的多中心前瞻性研究中顯示在年輕患者中，雙側(cè)SLN檢出率顯著提高(P=0.001)[2]。Tortorella等人的研究[3]顯示，內(nèi)膜癌SLN檢出不成功組的平均年齡較成功組的更高(67歲vs63.5歲)。有學(xué)者推測(cè)，可能由于老年患者淋巴引流減少， 從而影響了SLN檢出[4]。 也可能是老年患者宮頸萎縮，組織過(guò)薄、過(guò)少，導(dǎo)致注射失敗的可能性更高。

1.2BMI及肥胖:在宮頸癌SLN的研究中，BMI升高與SLN檢出率低相關(guān)[5]。 Wissing等人的研究[6]也顯示BMI越高，檢測(cè)失敗的頻率越高。BMI≥40 kg/m2,子宮內(nèi)膜癌SLN的檢測(cè)失敗率為18.5%；BMI在30～34.9 kg/m2之間，檢測(cè)失敗率僅3.8%。有學(xué)者推測(cè)，肥胖患者脂肪組織沉積物的增加，降低了SLN檢出率[4]。特別是，BMI對(duì)藍(lán)色染料的檢出率的影響較大。有學(xué)者指出，藍(lán)色染料的可見(jiàn)性取決于注射和檢測(cè)之間的時(shí)間間隔以及淋巴管周?chē)慕M織厚度[7]。與使用異硫藍(lán)(ISB)相比，使用吲哚菁綠(ICG)作為示蹤劑，BMI增加的負(fù)面影響減弱[8]。ICG對(duì)BMI>30 kg/m2的患者尤其有益[9]。其他研究關(guān)于子宮內(nèi)膜癌SLN研究中均使用ICG作為示蹤劑，BMI與SLN檢出成功與否不相關(guān)[3,10-12]。為了提高SLN的檢出率，可以結(jié)合藍(lán)色染料及放射性锝(99mTC)示蹤，也可單獨(dú)使用ICG。

1.3并發(fā)癥及手術(shù)史:Tortorella等人的研究[3，9，12]發(fā)現(xiàn)闌尾炎、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮手術(shù)史、附件手術(shù)史及直腸手術(shù)史均不是影響子宮內(nèi)膜癌SLN檢測(cè)的影響因素?？赡苓@些疾病及手術(shù)并未影響宮旁及腹膜后的淋巴解剖[12]。但子宮內(nèi)膜異位癥存在淋巴擴(kuò)散，盆腔淋巴結(jié)中存在內(nèi)膜異位癥病灶的栓子。若出現(xiàn)大栓子可能影響淋巴引流，可能對(duì)SLN的檢出受到影響。Sozzi等的研究[10]中，單因素分析子宮肌瘤及子宮腺肌癥影響了子宮內(nèi)膜癌SLN的檢出。可是由于子宮增大畸形造成注射困難或注射深部不夠等原因。但此研究的多因素分析結(jié)果表面兩者對(duì)于SLN檢出的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與其他研究結(jié)論一致。

2 腫瘤學(xué)特性

2.1淋巴腫大與淋巴轉(zhuǎn)移:Tortorell等的研究[3]顯示雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是影響子宮內(nèi)膜癌SLN檢出的因素，但是淋巴結(jié)腫大是影響SLN檢出的不利因素。Tanner等研究[9-10]也顯示腫大的淋巴結(jié)與子宮內(nèi)膜癌SLN檢出率低有關(guān)?？赡転榇篌w積的淋巴轉(zhuǎn)移，阻塞了淋巴引流，從而影響了SLN檢出率，甚至造成假陰性結(jié)果[13]。故無(wú)論SLN是否顯像，仍要切除所有腫大的淋巴結(jié)。

2.2腫瘤大小:NCCN宮頸癌指出，雖然SLNB已用于≤4 cm大小的宮頸腫瘤，但最好的檢出率是在<2 cm的癌灶中[14]。一項(xiàng)宮頸癌多中心研究報(bào)告，腫瘤直徑<2 cm患者的陰性預(yù)測(cè)值高于腫瘤直徑>2 cm的患者(99.1% vs 88.5%，P<0.001)[15]。一項(xiàng)薈萃研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積小及腫瘤體積大的宮頸癌SLN檢出率分別為95.4%和80.1%(P=0.000 1)[16]。腫瘤大小影響宮頸癌SLN檢測(cè)的原因如下：①隨著腫瘤體積增大，注射難度升高；②腫瘤體積增大者，更易引起淋巴轉(zhuǎn)移，從而影響SLN檢出。Song等在宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的研究[17]中發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的腫瘤直徑明顯大于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(27.59±9.18 mm vs 21.36±10.40 mm，P<0.001)。

在子宮內(nèi)膜癌SLN的研究實(shí)踐中，并未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小對(duì)SLN檢出造成影響。Taskin等的研究[11]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)SLN檢測(cè)失敗組中腫瘤的體積更大，但是并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sozzi等的2項(xiàng)研究[10，12]均顯示子宮內(nèi)膜癌中腫瘤體積大小不影響SLN檢出率。Tortorella等的研究[3]顯示子宮內(nèi)膜癌，腫瘤直徑≥2 cm，并不是SLN檢出率的影響因素。

2.3其他病理因素:其他病理特征是否影響SLN的檢出，不同的研究結(jié)論尚不一致。Sozzi等研究[10]顯示在多因素分析后，淋巴脈管浸潤(rùn)(LVSI)、非子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)類(lèi)型是內(nèi)膜癌SLN檢測(cè)失敗的影響因素(P=0.004及P=0.003)。這與其他研究的結(jié)論并不一致，多數(shù)研究顯示內(nèi)膜癌非子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤分級(jí)以及LVSI均不影響SLN的檢出[3,10-13]。非子宮內(nèi)膜樣組織類(lèi)型，屬于高危型，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而較大的淋巴轉(zhuǎn)移栓子將影響SLN檢出。LVSI可能會(huì)阻塞淋巴管，影響淋巴引流，影響SLN檢出。Taskin等研究[11]顯示晚期內(nèi)膜癌及深肌層浸潤(rùn)者SLN檢出失敗率更高，但仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他研究結(jié)果顯示深肌層浸潤(rùn)并不影響內(nèi)膜癌SLN的檢出。盡管有個(gè)別研究報(bào)道高危因素可能SLN的檢出，但FIGO及ESMO指南均指出中高危風(fēng)險(xiǎn)組并不是子宮內(nèi)膜癌SLN檢測(cè)的禁忌證[18-19]。若成功檢出SLN且SLN無(wú)轉(zhuǎn)移，仍可避免系統(tǒng)切除淋巴結(jié)的并發(fā)癥。Body等的研究[13]顯示FIGO分期Ⅲ期/Ⅳ期是內(nèi)膜癌SLN檢出的不利因素(P=0.01)。這與各指南推薦的適應(yīng)證相一致[18-20]。

3 技術(shù)因素

3.1手術(shù)入路:Tororella等研究[3,13]均顯示，無(wú)論是開(kāi)腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人手術(shù)及經(jīng)陰道手術(shù)均不是影響SLN顯像的因素。Smith等及Lin等關(guān)于宮內(nèi)膜癌患者的薈萃分析顯示，盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與開(kāi)放手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)和機(jī)器人輔助手術(shù)SLN的檢出率更高[8，21]。來(lái)自于國(guó)際多中心的前瞻性宮頸癌SLN的研究顯示，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)(包括機(jī)器人輔助腹腔鏡)的雙側(cè)盆腔SLN的檢出率，腹腔鏡高于開(kāi)腹手術(shù)(93.2% vs 85.9%)，盡管在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異不顯著。

3.2學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn):Tortorella等對(duì)327名內(nèi)膜癌患者進(jìn)行SLNB，在2年期間的第一季度和最后一個(gè)季度的手術(shù)成功率從57.7%增加到83.3%[3]。Khoury-Collado等發(fā)現(xiàn)30例患者的學(xué)習(xí)曲線，將SLN檢出率從77%提高到94%[22]。Ianieri等對(duì)110例子宮內(nèi)膜癌SLN研究結(jié)果顯示外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)是影響SLN檢出率的唯一因素[12]。但SLN檢出失敗的概率并沒(méi)有完全隨著每個(gè)外科醫(yī)生進(jìn)行的手術(shù)次數(shù)的增加而下降。作者推測(cè)，雖然手術(shù)醫(yī)生都是腫瘤婦科的專(zhuān)家，具有腹腔鏡下切除淋巴結(jié)的豐富經(jīng)驗(yàn)，但SLN檢出失敗率的差異，也可能取決于示蹤劑的注射，因?yàn)樽⑸涫聚檮┦怯刹煌闹植僮魍瓿伞?/p>

3.3示蹤劑選擇:Buda等研究[23]了163例宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌患者使用各不同蹤劑(及其組合)對(duì)SLN檢出率的影響。ICG的雙側(cè)盆腔SLN檢出率為85%，顯著高于藍(lán)染及99mTc聯(lián)合注射的58%(P=0.003)和單獨(dú)使用藍(lán)色染料的54%(P=0.001)。Ruscito等人對(duì)ICG和其他常規(guī)示蹤劑進(jìn)行了meta分析，其中6項(xiàng)研究共納入了538名患者，作者分別分析了ICG對(duì)比藍(lán)色染料、99mTc或示蹤劑組合的檢出率[24]。ICG的總體和雙側(cè)盆腔SLN檢出率明顯高于藍(lán)色染料(P<0.000 1)。然而，無(wú)論是ICG與99mTc的聯(lián)合還是ICG與藍(lán)色染料及99mTc的聯(lián)合使用，總體和雙側(cè)盆腔SLN檢出率都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)的差異(P>0.2)[24]。示蹤劑中ICG的檢出率最佳，不用和其他示蹤劑聯(lián)合使用且過(guò)敏反應(yīng)少。ICG的穿透性也有利于盆腔深部淋巴結(jié)的檢出，尤其適合肥胖病例中[9]。沒(méi)有放射性污染，但需要近紅外熒光成像設(shè)備。在關(guān)閉熒光模式后，恢復(fù)了正常的手術(shù)野，這并不影響后續(xù)的手術(shù)過(guò)程。缺點(diǎn)是粒徑較小，在淋巴結(jié)停留時(shí)間短，沿淋巴管快速擴(kuò)散[25]。

3.4注射部位:宮頸癌與外陰癌相同，均采取癌旁注射。在宮頸癌中，將示蹤劑注射到腫瘤本身也可能導(dǎo)致定位失敗[26]。子宮內(nèi)膜癌的注射部位有多種變化和研究，因?yàn)榱馨娃D(zhuǎn)移途徑與子宮內(nèi)膜癌灶生長(zhǎng)部位有關(guān)，宮底部的癌灶常沿闊韌帶上端的淋巴管網(wǎng)，沿骨盆漏斗韌帶轉(zhuǎn)移至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。子宮下段及頸管受累的癌灶與宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移途徑一樣，累及宮旁及盆腔各組淋巴結(jié)。前壁及宮角癌灶可沿圓韌帶轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)。子宮后壁癌灶可沿骶韌帶轉(zhuǎn)移至直腸旁淋巴結(jié)。子宮內(nèi)膜癌的注射部位包括宮頸注射，宮體注射(包括宮底漿膜層注射、子宮肌層注射及宮腔內(nèi)瘤周注射)。因?qū)m頸注射示蹤劑操作方便，雙側(cè)盆腔SLN檢出率高，目前是國(guó)內(nèi)外指南的推薦注射部位[18-20]。但也有人質(zhì)疑，因內(nèi)膜癌病灶位于宮腔內(nèi)，且呈多灶狀分布，其是否可以真實(shí)反映癌灶的淋巴引流，可進(jìn)一步研究。Smith等的Meta分析共納入了53篇文獻(xiàn)篇子宮內(nèi)膜癌的研究[8]，結(jié)果顯示，與子宮體注射示蹤劑相比，宮頸注射示蹤劑，雙側(cè)盆腔SLN檢出率更高(56% vs 33%，P=0.003)，但腹主動(dòng)脈旁的SLN的檢出率顯著降低(7% vs 27%，P=0.001)。有學(xué)者提出早期低危子宮內(nèi)膜癌患者腹主動(dòng)脈旁淋巴轉(zhuǎn)移率低。Ⅰ期高分化子宮內(nèi)膜癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2%，若病灶局限于黏膜層，轉(zhuǎn)移率約為1%[27]?？筛鶕?jù)癌灶位置(如宮底部癌灶)、術(shù)前CT的淋巴結(jié)評(píng)估和相關(guān)危險(xiǎn)因素以及術(shù)中探查淋巴結(jié)情況，選擇性進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)進(jìn)行切除。

FIGO及ESMO指南指出[18-19]，中高危型子宮內(nèi)膜癌也可行SLNB。故為了克服宮頸注射示蹤劑導(dǎo)致腹主動(dòng)脈旁區(qū)域SLN檢出率較低的問(wèn)題。有學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，宮頸注射聯(lián)合雙側(cè)宮角注射示蹤劑(兩步法)，即不影響內(nèi)膜癌雙側(cè)盆腔SLN的檢出，又提高了腹主動(dòng)脈旁SLN的檢出率[28]。

3.5其他技術(shù)細(xì)節(jié):Sozzi等的研究[10]顯示，注射示蹤劑前對(duì)于宮頸的鉗夾及注射示蹤劑后立即置入舉宮器，均不影響子宮內(nèi)膜癌SLN的檢出(P=0.11及P=0.62)。Body等的研究[13]總結(jié)宮頸注射示蹤劑時(shí)，示蹤劑溢出、注射位置過(guò)偏(偏向?qū)m頸外側(cè)或偏向?qū)m頸管內(nèi))，宮頸本身存在納氏囊腫、宮頸肥大或?qū)m頸萎縮、出血、宮頸解剖改變等原因?qū)е率聚檮┭亓馨凸苓w移失敗。而注射示蹤劑過(guò)深、過(guò)多、過(guò)頻及打開(kāi)后腹膜操作時(shí)不小心將淋巴管破壞會(huì)導(dǎo)致示蹤劑彌漫顯像。但本文中并未提及劑量、深度等具體數(shù)值。Tortorella等對(duì)327名內(nèi)膜癌患者的SLN研究[3]顯示，單因素分析，ICG注射劑量<3 ml是SLN檢測(cè)不成功的預(yù)測(cè)因素。Taskin等的研究[11]顯示ICG劑量從2 ml增加至4 ml，SLN檢出的失敗率從30%降至22%。合適的劑量是SLN檢測(cè)成功的關(guān)鍵，過(guò)多可能導(dǎo)致彌漫顯像，過(guò)少可能導(dǎo)致未顯像。目前宮頸癌SLN活檢的專(zhuān)家共識(shí)中指出，ICG推薦劑量是每點(diǎn)0.5～1.0 ml[29]。無(wú)論是子宮頸癌或是子宮內(nèi)膜癌，指南中均推薦2點(diǎn)一種示蹤劑(3點(diǎn)及9點(diǎn))或4點(diǎn)聯(lián)合示蹤劑(3、6、9、12點(diǎn))注射，宮頸癌可在癌旁0.5 cm處采用2點(diǎn)注射方案，也可根據(jù)癌灶大小及部位調(diào)整注射的位置。子宮頸癌每點(diǎn)注射深度為3～5 mm，錐切后患者應(yīng)避開(kāi)創(chuàng)面注射。子宮內(nèi)膜癌則為淺(1～3 mm)深(1～2 cm)注射[14,20]。

4 結(jié)論與展望

影響子宮惡性腫瘤SLN檢出的因素很多，除腫瘤本身特性，如期別較晚，已出現(xiàn)大的淋巴轉(zhuǎn)移外，最重要的影響因素還是技術(shù)因素，如示蹤劑選擇，注射技巧及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)。所以，不斷研究，推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步及經(jīng)驗(yàn)分享，必將促進(jìn)SLN檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，使更多人群獲益。