LMP方案聯(lián)合重組人INF-α2b對多發(fā)性骨髓瘤患者骨破壞的抑制作用及機制

劉慶榮，李偉，胡建威，張金玲，劉艷明

(1唐山市工人醫(yī)院，河北唐山063000；2唐山市綜合福利院)

骨破壞是多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的主要并發(fā)癥，廣泛的骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞以及病理性骨折是其主要特點[1]。據(jù)統(tǒng)計，超過80%的MM患者存在骨破壞，從而導(dǎo)致相應(yīng)的骨相關(guān)事件(SREs)發(fā)生。老年MM患者因本身骨量流失、骨質(zhì)疏松，骨骼更容易出現(xiàn)損壞[2，3]。MM患者的骨破壞以腰骶部最常見，其次是胸骨和肋骨；病理活檢是診斷骨破壞的金標(biāo)準(zhǔn)，但執(zhí)行困難。目前常用的檢查手段有X線、CT、MRI、SPECT等，以SPECT最為敏感。但老年患者對疼痛敏感性下降，往往容易誤診及漏診。近年來，老年MM發(fā)病率逐年增加，但患者難以耐受較大劑量化療，且不宜行骨髓移植，預(yù)后較差[4,5]。MPT方案(馬法蘭+強的松+沙利度胺)是老年MM患者的常用化療方法，但毒副反應(yīng)大，患者耐受能力低，對骨破壞的改善作用有限[6]。2015年2月～2017年8月，我們對老年MM患者采用LMP方案(雷利度胺+馬法蘭+強的松)聯(lián)合干擾素(INF)治療，觀察了其對骨破壞的抑制作用，現(xiàn)分析結(jié)果并探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同期唐山市工人醫(yī)院收治的老年MM患者90例，均存在骨破壞，均符合張之南編著的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第三版診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中男43例、女47例，年齡(67.2 ±3.1)歲。IgG型52例、IgA型20例、IgD型2例、IgE型3例、IgM型1例、輕鏈型10例、不分泌型2例。將90例患者隨機分為觀察組和對照組，每組45例，兩組性別、年齡、病理分型均具有可比性。

1.2 治療方法 ①觀察組：給予LMP方案聯(lián)合重組人干擾素α2b(INF-α2b)治療。具體方法：雷利度胺10 mg/d第1～21天(口服)，馬法蘭6 mg/d第1～8天(口服)，強的松50 mg/d第1～8天(口服)；人重組INF-α2b 300萬U(3次/周，肌注)。②對照組：給予標(biāo)準(zhǔn)MPT方案治療。具體方法：馬法蘭4 mg/m2第1～7天(口服)，強的松40 mg/m2第1～8天(口服)，沙利度胺100 mg/d第1～28天(口服)。兩組均以28天為1個療程，均連續(xù)治療5個療程。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①骨損傷情況：兩組治療前后均行SPECT骨顯像檢查，評價骨損傷情況，判定治療效果。顯像儀器：Solus Pegasys雙探頭SPECT(ADAC公司)，InfiniavcHawkeye 雙探頭帶符合線路SPECT(GE公司)。顯像劑：99mTc-MDP。顯像方法：兩組均靜注25 mCi(925 MBq)99mTc-MDP后3～4 h進行前后位全身骨顯像；圖像采集速度15 cm/min，矩陣256×1 024，能峰為140 keV，窗寬20%。骨顯像結(jié)果評定標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)核素顯像的異常放射性濃集(熱區(qū))以及放射性減低(冷區(qū))判為陽性，每一處陽性記為一個病灶。病灶數(shù)量增加判定為骨破壞進展；放射性濃集程度減低和(或)病灶減少判定為骨破壞緩解。②血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、巨噬細胞炎癥蛋白1α(MIP-1α)、肝細胞生長因子(HGF)、甲狀旁腺素(PTH)水平檢測：兩組分別于治療前后取外周靜脈血，離心后取血清，采用ELISA法檢測IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MIP-1α、HGF水平，具體步驟參照試劑盒說明書(Gibco公司)；采用Centau-XP型全自動化學(xué)發(fā)光儀(德國西門子公司)檢測PTH水平。③不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括粒細胞減少、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、便秘、惡心等。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后骨破壞情況比較 治療前兩組骨顯像均陽性，治療后觀察組骨顯像陽性24例(53.3%)、對照組陽性35例(77.8%)，組間比較P<0.05。觀察組骨破壞進展4例(8.9%)，緩解21例(46.7%)，無變化20例(44.4%)；對照組進展12例(26.7%)，緩解10例(22.2%)，無變化23例(51.1%)；兩組進展率、緩解率比較P均<0.05。

2.2 兩組治療前后血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MIP-1α、HGF、PTH水平比較 治療后兩組上述因子水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。見表1。

表1 兩組治療前后血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MIP-1α、HGF、PTH水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組治療期間均出現(xiàn)粒細胞減少、血小板減少、便秘、惡心、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等不良反應(yīng)，但程度均較輕，患者均可耐受，均未給予特殊處理。觀察組9例(20.0%)、對照組8例(17.8%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，組間比較P>0.05。

3 討論

MM骨破壞的確切發(fā)病機制仍不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤細胞以及骨髓基質(zhì)細胞相互作用，進而激活破骨細胞活性，抑制成骨細胞活性，可能是引起 MM 骨破壞的最主要原因[5]。

隨著對MM分子發(fā)病機制研究的不斷深入，誕生了許多新型藥物，其中最典型的藥物為蛋白酶體抑制劑硼替佐米，其在改善MM緩解率及患者預(yù)后方面發(fā)揮了極其重要的作用，但其具有較高的周圍神經(jīng)毒性和肝損害，不適合老年患者。目前應(yīng)用最廣泛的治療老年MM的MPT方案中，馬法蘭為溶肉瘤素的左旋體，是治療MM的首選藥物；強的松為最常用的糖皮質(zhì)激素；沙利度胺為谷氨酸衍生物，具有免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)作用；其治療MM的有效率為50%～60%，但完全緩解率不足5%。相對于傳統(tǒng)MPT方案，LMP方案把T(沙利度胺)替換為L(雷利度胺)。雷利度胺作為第二代免疫調(diào)節(jié)藥，較沙利度胺可更顯著減少IL-6、TNF-α、IL-1β、MIP-1α等細胞因子生成[6]。Stewart等[7]對比雷利度胺與沙利度胺治療MM的療效和安全性，結(jié)果提示雷利度胺組的完全緩解率明顯高于沙利度胺組；副作用方面，沙利度胺組非血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯高于雷利度胺組。Roussou等[8]對INF-α2b治療MM的效果進行Meta分析，結(jié)果顯示INF-α2b能顯著增加化療藥物對MM的治療效果，并提高患者的總生存率。但目前LMP方案聯(lián)合重組人INF-α2b化療對MM患者骨破壞影響的報道鮮見。

SPECT骨顯像檢查是目前各種惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及惡性骨骼腫瘤診斷的首選方法[6]。本研究兩組患者治療前SPECT結(jié)果顯示均存在骨破壞，5個療程化療后兩組陽性率均明顯下降，但觀察組明顯低于對照組，且骨破壞進展率低于對照組，緩解率高于對照組，提示LMP方案聯(lián)合INF-α2b可抑制老年MM患者的骨骼破壞。

研究發(fā)現(xiàn)，許多細胞因子在MM骨損害的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[9～12]。骨髓瘤細胞與間充質(zhì)黏附可誘導(dǎo)間充質(zhì)細胞分泌細胞因子和炎癥因子，如IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-12、MIP-1α、HGF、PTH，上述細胞因子被稱為破骨細胞激活因子。破骨細胞激活因子可使破骨細胞過度活化，激活間充質(zhì)核因子κB受體激活劑的配體(RANKL)，并誘導(dǎo)RANKL與破骨細胞表面間充質(zhì)核因子κB受體(RANK)結(jié)合，促進破骨細胞分化成熟，最終導(dǎo)致骨骼破壞[13]。體外細胞試驗證實，雷利度胺聯(lián)合地塞米松或馬法蘭可抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β、 IL-6、IL-12 分泌，并促進單核細胞分泌抗炎因子IL-10[14]。Dredge等[15]報道，來那度胺可引起骨髓瘤細胞株G1期生長停滯，并可抑制IL-6、IL-1β、IL-11分泌，進而抑制破骨細胞活性，減輕骨骼破壞。INF可破壞IL-6、TNF-α所介導(dǎo)的生長環(huán)、誘導(dǎo)細胞循環(huán)G1期的捕獲以誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，進而抑制骨骼受損[16，17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、MIP-1α、HGF、PTH水平均較治療前降低，但觀察組均低于對照組。提示LMP方案聯(lián)合重組人INF-α2b可抑制MM患者的炎癥反應(yīng)程度，進而達到抑制其骨骼破壞的目的，且效果好于傳統(tǒng)MPT方案。本研究兩組化療過程中均未出現(xiàn)重度骨髓受抑、粒細胞缺乏、血小板減少等不良事件，觀察組部分患者應(yīng)用INF后出現(xiàn)發(fā)熱、疲乏、肌痛、頭痛等流感樣癥狀，但程度較輕、均可耐受。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示LMP方案聯(lián)合重組人INF-α2b治療MM患者的安全性較好。

綜上所述，老年MM患者接受LMP聯(lián)合重組人INF-α2b方案治療，可促進骨破壞恢復(fù)，且效果好于傳統(tǒng)MPT 方案；抑制破骨細胞激活因子表達可能是其作用機制。