不同針灸干預(yù)措施治療干眼的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)狀Meta分析?

陳文黎，張麗霞，魏宇嬌，倘孟瑩，陳 爽

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040)

干眼是指由于多種不同原因引起眼部周圍局部發(fā)生病變，進(jìn)而導(dǎo)致淚液的質(zhì)和量發(fā)生異常或流體動(dòng)力學(xué)異常改變，多伴有雙眼或單眼有異物感、燒灼感、視力減退、畏光流淚等臨床表現(xiàn)[1，2]。目前，隨著生活環(huán)境的改變，電子設(shè)備等移動(dòng)終端的使用越來(lái)越頻繁，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定性增加，干眼的發(fā)病率也呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前干眼的全球發(fā)病率約為5.5%～33.7%，中國(guó)則為21%～30%[4]。當(dāng)前 ，人工淚液是治療干眼最主要的措施，但是存在停藥后療效不穩(wěn)定和增加角膜疾病及藥物耐受性等缺點(diǎn)。針灸療法作為中醫(yī)的重要一部分，以物理干預(yù)措施而受到廣大患者的認(rèn)可，提高了依從性。研究證實(shí)，已有大量的針灸臨床試驗(yàn)在防治干眼方面取得了良好的效果[5]。針灸療法主要包括毫針針刺、溫針灸、耳穴壓豆、艾灸等，現(xiàn)有的Meta分析[6-8]僅僅將不同的針灸干預(yù)措施或針灸與藥物對(duì)比研究進(jìn)行兩兩比較研究，暫未發(fā)現(xiàn)不同針灸干預(yù)措施之間進(jìn)行療效對(duì)比的研究。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，分析不同針灸干預(yù)措施之間的間接療效差異，為臨床決策提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(Wanfang)、維普網(wǎng)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)四大中文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、the Cochrane Library、Web of Science三大主要英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索設(shè)定時(shí)間為建庫(kù)至2020年10月。中文檢索詞包括“干眼癥”“干眼”“針刺”“針灸”“溫針灸”“穴位注射”“灸”“電針”“對(duì)照試驗(yàn)”等，英文檢索詞包括“dry eye syndromes”“dry eye”“acupuncture”“acupuncture and moxibustion”“needle warming moxibustion”“acupoint injection”“moxibustion”“electroacupuncture”“control trials”等，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)類型：隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)或臨床對(duì)照研究(clinical controlled trial，CCT)，中英文不限；(2)研究對(duì)象：明確診斷為干眼的患者，人種、性別、年齡、眼別不限；(3)干預(yù)措施：治療組采用中醫(yī)傳統(tǒng)針灸治療手法，主要包括針刺、耳穴壓豆、電針、撳針、溫針灸、雷火灸等；對(duì)照組主要采用藥物治療或不同于治療組的其他針灸措施；(4)結(jié)局指標(biāo)：基于《中國(guó)干眼專家共識(shí)，檢查和診斷(2020年)》[2]及《亞洲干眼協(xié)會(huì)干眼共識(shí)解讀》[9]，本研究選取的主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、淚液分泌試驗(yàn)(schirmer I test，SIT)、淚膜破裂時(shí)間(break-up time，BUT)和不良反應(yīng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；采用空白對(duì)照的試驗(yàn)研究；針灸干預(yù)措施相同僅有穴位或手法差異；數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯(cuò)誤；如果某些干預(yù)措施僅出現(xiàn)一次或?yàn)槟承┽t(yī)家獨(dú)有的治療手段則進(jìn)一步排除該研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料管理

由2位研究者按照既定的檢索策略進(jìn)行初次文獻(xiàn)篩選，導(dǎo)入EndNote X9自動(dòng)去重與人工去重相結(jié)合。閱讀標(biāo)題及摘要對(duì)文章進(jìn)行大致判斷，隨后下載符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，由2位研究者獨(dú)立完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，納入最終所需研究文獻(xiàn)。制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取內(nèi)容，基本特征信息包括所納入研究的作者、年份、對(duì)照組與治療組的具體干預(yù)措施、眼數(shù)、年齡、結(jié)局指標(biāo)，并在此基礎(chǔ)上提取文章所含結(jié)局指標(biāo)的具體數(shù)據(jù)，并注意單位是否統(tǒng)一，如果雙方遇有分歧則請(qǐng)第三位研究者協(xié)商解決，最后將結(jié)果制成Excel表格進(jìn)行匯總。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者基于Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行評(píng)價(jià)。具體的評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法的生成、分配方案的隱藏、對(duì)患者和試驗(yàn)人員采用盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、數(shù)據(jù)的完整性、是否有選擇性報(bào)告、其他潛在偏倚，按照偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具中偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估準(zhǔn)則規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行三檔分類，即偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差±標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的繪制，Stata 16.0進(jìn)行頻率學(xué)網(wǎng)狀Meta分析。使用network、mvmeta程序包命令進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理、網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖繪制及累積排名曲線下的面積(surface under cumulative ranking area，SUCRA)排序，SUCRA值越大說(shuō)明某一干預(yù)措施可能療效越好。如果網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖顯示不同研究結(jié)果之間形成閉合環(huán)，則需要采用ifplot命令進(jìn)行不一致性檢測(cè)，計(jì)算各閉合環(huán)的不一致性因子(IF)值及95%CI，以評(píng)估直接比較與間接比較結(jié)果的一致程度。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征

初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)1065篇，導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件EndNote X9，計(jì)算機(jī)去重與手工去重相結(jié)合，初步篩選獲得632篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章，將余下的114篇獲取并閱讀全文，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)46篇，其中包括44篇中文和2篇英文。累計(jì)納入眼數(shù)6205例，其中治療組3109例，對(duì)照組3096例(見圖1)。

圖1 針灸治療干眼的文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

隨機(jī)序列產(chǎn)生方面，7篇[20，21,30,38,41,46,49]研究未明確說(shuō)明使用隨機(jī)方案，5篇[12,27,39,48,50]研究分別使用SPSS、SAS、Excel、Stata等計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行隨機(jī)化分組，11篇[11,14,17,22,26,31,34，35,40,44,47]研究?jī)H出現(xiàn)隨機(jī)字樣未說(shuō)明具體隨機(jī)方案，其余均明確了隨機(jī)分配方案，包括隨機(jī)數(shù)字表法、投幣法等；分配隱藏方面，3篇[12,39,48]為隨機(jī)信封密封，1篇[30]是雙盲，其余無(wú)明確表述；盲法實(shí)施方面，1篇[39]明確說(shuō)明由于治療方式的差異難以施行盲法，選擇性偏倚和其他報(bào)告均為不清楚?？傮w而言，納入分析的46項(xiàng)研究文獻(xiàn)質(zhì)量一般(見圖2)。

圖2 納入研究的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 梳理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，共有34項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)提及總有效率，涉及滴眼液、毫針、毫針+電針、毫針+雷火灸、溫針灸+耳穴貼壓、溫針灸、毫針+撳針、雷火灸共8種干預(yù)措施。在網(wǎng)狀Meta證據(jù)圖中，線條相連代表兩者干預(yù)措施之間存在直接比較，且粗細(xì)與研究的數(shù)量成正比，點(diǎn)的大小代表不同干預(yù)措施所納入的樣本量(見圖3)。

表1 針灸治療干眼的納入文獻(xiàn)基本特征

圖3 總有效率證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.2 總有效率環(huán)不一致性檢測(cè) 8項(xiàng)不同干預(yù)措施共形成3個(gè)閉合環(huán)，分別是“滴眼液-毫針-雷火灸”[IF=0.8，95%CI(0.00,2.87)]、“滴眼液-毫針-撳針”[IF=0.78,95%CI(0.00,2.53)]和“滴眼液-毫針-溫針灸+耳穴貼壓”[IF=0.53,95%CI(0.00,2.38)]，其中IF值介于0.53～0.80,95%CI的區(qū)間下限均包含0，說(shuō)明不同閉合環(huán)之間的一致性較好，即直接比較與間接比較之間無(wú)明顯異質(zhì)性差異，網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果具有高度的可靠性(見圖4)。

圖4 總有效率環(huán)不一致性檢測(cè)

2.3.3 不同針灸干預(yù)措施治療干眼的總有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 8種干預(yù)措施共產(chǎn)生28次直接比較和間接比較，其中9個(gè)比較之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單獨(dú)使用滴眼液比較，采用溫針灸+耳穴貼壓[OR=9.25,95%CI(3.89，22.03)]、毫針+撳針[OR=8.23，95%CI(3.66,18.48)]、毫針+電針[OR=6.94,95%CI(2.87,16.82)]、雷火灸[OR=6.66,95%CI(2.57,17.24)]、毫針+雷火灸[OR=3.21,95%CI(1.78,5.77)]、毫針[OR=3.14,95%CI(2.44,4.06)]療效要好于單純使用滴眼液治療；與單純使用毫針比較，溫針灸+耳穴貼壓[OR=2.88,95%CI(1.24,6.99)]和毫針+撳針[OR=2.62,95%CI(1.17,5.85)]的總有效率指標(biāo)要優(yōu)于單純使用毫針治療；毫針+雷火灸和溫針灸+耳穴貼壓兩種方案存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且溫針灸+耳穴貼壓[OR=2.88,95%CI(1.01,8.22)]，其余兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 針灸治療干眼的總有效率網(wǎng)狀Meta結(jié)果[OR，95%CI]

2.3.4 總有效率累計(jì)概率排序 由SUCRA排序圖可知，基于總有效率的概率由高至低依次為溫針灸+耳穴貼壓(SUCRA=83.9)>毫針+撳針(SUCRA=80.1)>毫針+電針(SUCRA=72.0)>雷火灸(SUCRA=69.3)>毫針+雷火灸(SUCRA=34.7)>毫針(SUCRA=32.1)>溫針灸(SUCRA=26.8)>滴眼液(SUCRA=1.1)(見圖5)。

圖5 總有效率SUCRA排序圖(左側(cè)數(shù)字代表SUCRA，越大表示該干預(yù)措施效果越好；括號(hào)內(nèi)數(shù)字代表MeanRank，數(shù)字越小排名越靠前)

2.4 SIT網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 SIT證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 共37項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)涉及SIT，包括7種不同的干預(yù)措施，分別為滴眼液、毫針、毫針+電針、毫針+雷火灸、溫針灸+耳穴貼壓、毫針+撳針和雷火灸，并形成2個(gè)閉合環(huán)(見圖6)。

圖6 SIT證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.4.2 SIT環(huán)不一致性檢測(cè) 7種不同的干預(yù)措施共形成2個(gè)閉合環(huán)，分別是“滴眼液-毫針-雷火灸”[IF=2.28,95%CI(0.00，7.15)]和“滴眼液-毫針-毫針+撳針”[IF=1.80,95%CI(0.00,5.39)]，兩者95%CI區(qū)間均包含0，說(shuō)明網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果具有高度的可靠性(見圖7)。

圖7 SIT環(huán)不一致性檢測(cè)

2.4.3 不同針灸干預(yù)措施治療干眼的SIT網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 7種干預(yù)措施共形成21個(gè)不同的直接比較和間接比較，其中5個(gè)統(tǒng)計(jì)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單純使用滴眼液干預(yù)措施比較，毫針+電針[MD=3.52,95%CI(1.55,5.50)]、毫針+撳針[MD=3.32,95%CI(1.52,5.12)]、溫針灸+耳穴貼壓[MD=2.74,95%CI(0.34,5.13)]、毫針+雷火灸[MD=2.54，95%CI(1.32,3.77)]和毫針[MD=1.80,95%CI(1.29,2.31)]這5種干預(yù)措施在增加淚液分泌量方面優(yōu)于單純使用滴眼液治療，其余比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

表3 針灸治療干眼的SIT網(wǎng)狀Meta結(jié)果[MD，95%CI]

2.4.4 SIT累計(jì)概率排序 由SUCRA排序圖可知，基于SIT結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)措施概率由高至低依次為：毫針+電針(SUCRA=82.5)>毫針+撳針(SUCRA=78.7)>溫針灸+耳穴貼壓(SUCRA=64.7)>毫針+雷火灸(SUCRA=60.0)>毫針(SUCRA=37.5)>雷火灸(SUCRA=18.5)>滴眼液(SUCRA=8.1)(見圖8)。

圖8 SIT SUCRA排序圖

2.5 BUT網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.5.1 BUT證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 共有41篇研究結(jié)局指標(biāo)采用了BUT進(jìn)行觀測(cè)，涉及滴眼液、毫針、毫針+電針、毫針+雷火灸、溫針灸+耳穴貼壓、溫針灸、毫針+撳針和雷火灸共8種不同的干預(yù)措施，并形成2個(gè)閉合環(huán)(見圖9)。

圖9 BUT證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.2 BUT環(huán)不一致性檢測(cè) 8種不同的干預(yù)措施共形成2個(gè)閉合環(huán)，分別為“滴眼液-毫針-雷火灸”[IF=1.25,95%CI(0.00,9.15)]和“滴眼液-毫針-毫針+撳針”[IF=0.33,95%CI(0.00,8.23)]。兩者95%CI區(qū)間均包含0，說(shuō)明網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果具有高度的可靠性(見圖10)。

圖10 BUT環(huán)不一致性檢測(cè)

2.5.3 不同針灸干預(yù)措施治療干眼的BUT網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 8種干預(yù)措施共形成28個(gè)不同的直接比較和間接比較，其中5個(gè)統(tǒng)計(jì)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與單純使用滴眼液組比較，毫針+電針[MD=2.74，95%CI(0.98,4.50)]、溫針灸+耳穴貼壓[MD=2.73，95%CI(0.45,5.00)]、毫針+撳針[MD=2.27，95%CI(0.64,3.90)]、毫針[MD=1.60，95%CI(1.12,2.07)]和毫針+雷火灸[MD=1.54，95%CI(0.52,2.55)]5種干預(yù)措施在延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4)。

表4 針灸治療干眼的BUT網(wǎng)狀Meta結(jié)果[MD，95%CI]

2.5.4 BUT累計(jì)概率排序 由SUCRA排序圖可知，基于BUT結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)措施概率由高至低依次為：毫針+電針(SUCRA=78.5)>溫針灸+耳穴貼壓(SUCRA=75.1)>毫針+撳針(SUCRA=66.8)>溫針灸(SUCRA=55.7)>毫針(SUCRA=43.0)>毫針+雷火灸(SUCRA=42.3)>雷火灸(SUCRA=35.5)>滴眼液(SUCRA=3.1)(見圖11)。

圖11 BUT SUCRA排序圖

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

納入研究中僅有3篇提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中2篇[31,37]為治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)，1篇[48]為療程結(jié)束后對(duì)不良反應(yīng)隨訪，主要是由于毫針刺入導(dǎo)致的輕微異物感或刺痛感，中斷或?qū)ΠY治療可緩解，無(wú)其他不良反應(yīng)發(fā)生。

2.7 比較-校正漏斗圖

基于總有效率結(jié)局指標(biāo)繪制比較-校正漏斗圖，由圖可知對(duì)稱軸偏向右下角傾斜，提示納入的研究存在一定的偏倚(見圖12)。

圖12 不同針灸干預(yù)措施治療干眼的總有效率比較-校正漏斗圖

3 討論

干眼是一種多因素導(dǎo)致的慢性眼表疾病，發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)，但是確切機(jī)制尚不明確。淚液的相對(duì)或絕對(duì)分泌不足進(jìn)而導(dǎo)致干眼癥狀已成為主要共識(shí)，亞洲干眼協(xié)會(huì)提出“淚膜的不穩(wěn)定”是導(dǎo)致干眼發(fā)生的核心病機(jī)[9]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)多將其屬于中醫(yī)“神水將枯”“白澀病”范疇?！吨T病源候論》曰：“目，肝之外候也……其液竭者，則目干澀”，主要病機(jī)是年老體弱、目失所養(yǎng)或久視傷目，耗竭真陰。當(dāng)前，人工淚液作為一種補(bǔ)充劑可短暫地維持淚膜的穩(wěn)定，但其作用時(shí)間有限，且長(zhǎng)期使用后可能存在防腐劑損傷角膜的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋求一種更加安全有效且穩(wěn)定的治療措施迫在眉睫。針灸療法作為補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)的重要組成部分，因其療效安全穩(wěn)定、可操作性強(qiáng)已經(jīng)被越來(lái)越多的患者所認(rèn)可，并廣泛運(yùn)用于臨床。雖然進(jìn)行了大量的臨床研究，但是缺乏不同針灸干預(yù)措施之間的間接比較。故本研究將首次采用網(wǎng)狀Meta分析方法，對(duì)不同干預(yù)方法進(jìn)行間接比較并排序，以期為臨床針灸組合方案的選擇提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本次研究共涉及8種不同的干預(yù)措施，分別為“滴眼液”“毫針”“毫針+電針”“毫針+雷火灸”“溫針灸+耳穴貼壓”“溫針灸”“毫針+撳針”和“雷火灸”。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，總有效率方面最佳的前3種措施是“溫針灸+耳穴貼壓”“毫針+撳針”和“毫針+電針”；增加淚液分泌方面，最佳的前3種措施為 “毫針+電針”“毫針+撳針”和“溫針灸+耳穴貼壓”；延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間方面，最佳的前3種措施為“毫針+電針”“溫針灸+耳穴貼壓”和“毫針+撳針”。本研究共納入8項(xiàng)不同的干預(yù)措施，并依據(jù)干眼的主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了不同治療方案之間的療效排序。雖然8項(xiàng)措施在不同結(jié)局指標(biāo)中SUCRA值不同，但是不論何種指標(biāo)，排名前3位的治療措施均為“溫針灸+耳穴貼壓”“毫針+撳針”和“毫針+電針”?，F(xiàn)代機(jī)理研究已經(jīng)證實(shí)，針灸療法可通過(guò)神經(jīng)或熱能局部傳導(dǎo)刺激眼周穴位，促進(jìn)淚腺分泌，調(diào)控眼表炎癥反應(yīng)，抑制淚腺細(xì)胞凋亡等方面進(jìn)而改善干眼癥狀[56]?；谠撗芯康呐判蚪Y(jié)果，我們有理由認(rèn)為在今后的醫(yī)療實(shí)踐中，采用不同的針灸組合方案，可以取得更好的治療效果。具體采用何種組合方案，需要醫(yī)者根據(jù)患者整體情況制定最佳治療策略。同時(shí)，可開展不同針灸組合治療的多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步證實(shí)本次研究的結(jié)果。

本研究存在一定的局限性：一是納入文獻(xiàn)數(shù)量雖然多，但存在質(zhì)量整體偏低的情況，且大部分為CCT，缺乏高質(zhì)量的RCT研究，具體的分配隱藏方案絕大部分為不清楚，故可能存在較大的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)而影響整體研究的準(zhǔn)確性與可靠性；二是隨訪不足，無(wú)法對(duì)療程結(jié)束后的治療時(shí)效性進(jìn)一步進(jìn)行分析；三是本次研究文獻(xiàn)納入要求嚴(yán)格，僅出現(xiàn)一次的干預(yù)措施未進(jìn)行分析，有可能存在納入偏倚；四是漏斗圖提示，本次納入研究有較大的發(fā)表偏倚存在，一定程度上影響了結(jié)果的真實(shí)性。