從火熱論治鼻鼽古文獻用藥規(guī)律的發(fā)掘研究?

張青青，王 敏，劉午陽，李承賢，張 炬，王 上，袁衛(wèi)玲

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617)

過敏性鼻炎又稱變應(yīng)性鼻炎，屬于中醫(yī)“鼻鼽”范疇，是一種機體接觸變應(yīng)原后由免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的鼻黏膜炎癥反應(yīng)，屬于I型變態(tài)反應(yīng)疾病，臨床以流涕、鼻塞、鼻癢、噴嚏為四大主癥。當(dāng)今社會，全球的過敏性鼻炎患者已超過6億，發(fā)病率高達10%～25%，且患病人數(shù)仍然在持續(xù)增加，已經(jīng)成為被全球廣泛重視的健康問題[1-2]。中醫(yī)醫(yī)家既往多從風(fēng)寒角度論治該病，如胡定邦[3]、付瑩坤[4]、張立山[5]、舒蘭[6]等，從火熱角度研究的文獻相對較少，如吳雪梅[7]。但近年來隨著自然界氣候、人們飲食和生活習(xí)慣的改變，過敏性鼻炎火熱之證的發(fā)病逐漸引起越來越多的重視，如鼻出血、鼻腔黏膜充血、鼻甲充血等。通過對古文獻研究亦發(fā)現(xiàn)[8-9]，其中不乏火熱致鼻鼽的觀點。基于此，本文以古文獻中從火熱論治鼻鼽的相關(guān)方藥為數(shù)據(jù)源，初步探討其用藥規(guī)律，以期為臨床防治過敏性鼻炎提供一定的思路與用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

采用“九五”國家重點電子出版物《中華醫(yī)典》(第五版)及《中醫(yī)方劑大辭典》，以“鼻鼽”“鼽嚏”“鼻流清涕”“鼽”為關(guān)鍵詞，檢索相關(guān)內(nèi)容，然后按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)再次進行人工篩選。

1.2 文獻篩選

1.2.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) 同時有“火”“熱”與“鼻鼽”“鼽嚏”“鼽”等存在的論述條文；方劑明確指出是治療以火熱為主的鼻鼽，且藥物組成清晰完整的條文。

1.2.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 僅論述鼻鼽而未明確指出與火熱之邪有關(guān)的條文；后世醫(yī)家對前代文獻進行引用或復(fù)述且與原條文高度重復(fù)的；以滴鼻劑、噴霧劑、熏蒸劑等非口服中藥的文獻；藥物組成不完整的條文。

1.3 藥物名稱規(guī)范化

所有納入中藥的名稱和主要功效的分類，統(tǒng)一按照2015年版《中華人民共和國藥典》[10]為基準(zhǔn)進行規(guī)范，如“川連”“姜連”和“酒連”統(tǒng)一為“黃連”，“金花”“銀花”和“二花”統(tǒng)一為“金銀花”，“大力子”和“鼠粘子”統(tǒng)一為“牛蒡子”等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

采用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，將上述篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的61個處方如涼膈散、八正散、瀉心散、川連茯苓湯、神芎導(dǎo)水丸、赤茯苓湯、調(diào)胃承氣湯、犀角地黃湯、抵當(dāng)湯、清氣化痰丸、上清丸、川芎石膏散、清化飲、竹葉石膏湯、黃連清肺飲、黃芩知母湯等，117味中藥如甘草、黃芩、薄荷、梔子、川芎、連翹、茯苓、桔梗、防風(fēng)、白芷等，藥物的四氣溫、寒、平、涼、熱性，與藥物的五味辛、苦、甘、酸、咸、澀等依次錄入系統(tǒng)，為保證數(shù)據(jù)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，由雙人負責(zé)錄入及審核。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 四氣、五味、歸經(jīng)及頻次分析 使用“功能面板”下的“頻次統(tǒng)計”和“基本信息統(tǒng)計”中的“藥物頻次”“四氣統(tǒng)計”“五味統(tǒng)計”“歸經(jīng)統(tǒng)計”，得出藥物頻次、四氣、五味和歸經(jīng)的結(jié)果。

1.5.2 組方規(guī)律分析 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則進行組方規(guī)律分析，設(shè)置支持度為“12”得出中藥高頻組合；置信度為“0.7”進行“規(guī)則分析”，得出藥物的組方規(guī)則結(jié)果。

1.5.3 新方分析 按照系統(tǒng)的默認值即相關(guān)度設(shè)為“8”、懲罰度設(shè)為“2”，應(yīng)用“聚類”“提取組合”和“藥對系數(shù)”功能，得出藥物之間關(guān)聯(lián)度的分析和新方組合結(jié)果。

2 結(jié)果

古文獻中，從火熱論治鼻鼽共有61個處方117味中藥。

2.1 四氣五味分析

藥物四氣的頻率分布從高到低依次為溫性、寒性、平性、涼性、熱性，以溫、寒和平性為主(見圖1)；五味頻率分布從高至低依次為辛味、苦味、甘味、酸味、咸味、澀味，以辛味、苦味和甘味為主(見圖2)。

圖1 火熱論治鼻鼽的中藥四氣分布統(tǒng)計

圖2 火熱論治鼻鼽的中藥五味分布統(tǒng)計

2.2 用藥歸經(jīng)分析

藥物歸經(jīng)頻率分布以肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)為主(見圖3)。

圖3 火熱論治鼻鼽的中藥歸經(jīng)分布比較

2.3 藥物頻次分析

藥物使用的總頻次達到556次，排在前五位的依次為甘草、黃芩、梔子、薄荷、桔梗(見表1)。

表1 火熱論治鼻鼽藥物用藥頻次最多的30味中藥比較

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4.1 用藥模式分析 頻次≥12的中藥高頻組合共有20對，排在前五位的高頻中藥組合依次為黃芩-甘草，梔子-甘草，黃芩-梔子，甘草-防風(fēng)，甘草-薄荷，共包含9味中藥分別為川芎、甘草、桔梗、防風(fēng)、黃芩、薄荷、梔子、連翹、荊芥(見表2)。

表2 火熱論治鼻鼽的藥物使用頻次≥12的中藥高頻組合

2.4.2 組方規(guī)則分析 排名前五位的藥物組合特點是使用梔子、連翹時通常合用薄荷；使用甘草、薄荷時通常合用梔子；使用梔子、薄荷時通常合用甘草；使用防風(fēng)時通常合用甘草；使用連翹時通常合用梔子(見表3)。黃芩、連翹、防風(fēng)、甘草、梔子、薄荷、桔梗、川芎、荊芥為臨床常用的藥物組方(見圖4)。

表3 火熱論治鼻鼽的藥物使用組方規(guī)則分析

圖4 火熱論治鼻鼽的藥物組方規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.5 基于無監(jiān)督熵聚類的層次聚類分析

運用無監(jiān)督熵聚類之法對古文獻中的藥物進行層次聚類分析，提取出9條新方組合，分別為桔梗_梔子_薄荷_升麻；黃芩_大黃_生姜_連翹_芒硝；石膏_川芎_防風(fēng)_羌活_細辛；白芍_當(dāng)歸_辛夷_生姜；藁本_膽南星_蒼耳子_甘松；甘草_升麻_黃芪_大棗_柴胡；天花粉_玄參_石決明_桑白皮_旋覆花；麥冬_白芷_人參_粳米；黃芩_荊芥_梔子_連翹_生姜(見表4)。

表4 火熱論治鼻鼽的藥物層次聚類分析

3 討論

火熱致鼻鼽不外乎內(nèi)外兩端?！端貑枴の宄Ｕ笳撈诽岢龇闯夂蜃兓l(fā)鼻鼽，如“少陽司天,火氣下臨,肺氣上從,白起金用,草木眚,火見燔焫,革金且耗,大暑以行,咳嚏鼽衄鼻窒”。金·劉完素則在《素問玄機原病式·六氣為病》中明確指出鼻鼽乃肺熱所致：“鼽者，鼻出清涕也……肺熱甚則出涕……《經(jīng)》曰：鼻熱者，出濁涕。凡痰、涎、涕、唾稠濁者，火熱極甚，銷爍致之然也?；蜓憎鼮榉魏?，誤也?！碑?dāng)今隨著人們生活水平的不斷提高，生活方式和飲食習(xí)慣的改變，肉類、油脂類、高熱量類食物攝入過多容易致體內(nèi)郁熱蓄積出現(xiàn)熱性體質(zhì)。體質(zhì)變化是疾病發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，也決定了人體對過敏反應(yīng)的易感性及發(fā)生時的強烈程度。臨床中，熱性體質(zhì)的人群更易患過敏性鼻炎[11]。郭曉慶等[12]在對283例變應(yīng)性鼻炎患者的體質(zhì)與中醫(yī)證型的研究中發(fā)現(xiàn)，屬于肺經(jīng)伏熱型患者較多，且其與濕熱質(zhì)密切相關(guān)。因此，火熱之邪與過敏性鼻炎的發(fā)生密切相關(guān)。

3.1 藥物頻率分析

3.1.1 高頻中藥 古文獻中治療火熱所致鼻鼽的藥物使用較多的有甘草、黃芩、梔子、薄荷和桔梗等?；馃嵊型飧泻蛢?nèi)生之別，治療時應(yīng)辨內(nèi)外之火熱。結(jié)合藥物頻次結(jié)果，既有發(fā)散風(fēng)熱之薄荷、升麻等，又有清瀉里熱之黃芩、梔子等。從病變臟腑角度分析，用藥既有補益脾胃之甘草、白術(shù)，善補肝血虧虛之白芍，補益肺脾腎虛之人參，補益心脾之甘草和滋補肝腎陰虛之生地等調(diào)補臟腑之藥，又有善瀉心火之梔子、連翹，瀉肺火之黃芩、石膏，瀉胃火之芒硝等清熱瀉火之品。治療五臟六腑的藥物皆有涉及，可見五臟六腑病變皆可致鼽，不僅局限于一臟一腑或肺脾腎三臟。但是前10味藥物有7味歸于肺經(jīng)，30味高頻中藥中歸肺經(jīng)的藥物占2/3比例，總體上歸肺經(jīng)的藥物最多，說明肺與鼻鼽發(fā)病最為密切。余陽等[13]基于數(shù)據(jù)挖掘研究針灸治療過敏性鼻炎的用穴規(guī)律發(fā)現(xiàn)，腧穴以肺俞使用頻率最高。孫晴[14]、李婧[15]、葉一駿[16]、許少菊[17]等皆從肺臟入手探討兒童肺經(jīng)伏熱型過敏性鼻炎的臨床治療，而從臟腑虛實角度而言，用藥既有補益藥又有清熱藥，補益多為補肺脾腎之氣虛為主，清熱多為清心肺胃之熱盛為主。

3.1.2 高頻中藥組方 高頻用藥中基本包括“四君子湯”和“涼膈散”所含藥物?！八木訙背鲎浴短交菝窈蛣┚址健ぶ我磺袣狻?，全方由人參、白術(shù)、茯苓和甘草4味藥物組成，藥性平和，不熱不燥，乃治脾胃氣虛之基礎(chǔ)方。脾胃為后天之本，氣血生化之源，是振奮人體一身陽氣的關(guān)鍵。陽氣乃人之根本，若脾陽虛弱、陰陽失衡，機體易被火熱所侵誘發(fā)鼻疾，這一點反映了對于火熱所致鼻鼽的治療健脾和胃亦不能少。同時，陳皮和半夏也屬高頻用藥，二者配伍四君子湯可組成“六君子湯”。此方不僅可健脾和胃益氣，更能燥濕化痰。蘇聰臨床研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯聯(lián)合鋒鉤針對過敏性鼻炎有顯著療效[18]。脾為生痰之源易被濕邪所阻，若脾氣虛弱、痰濕中阻，郁久可化熱化火，灼傷肺津而致鼻鼽。這一點從側(cè)面說明脾胃痰火積熱對鼻鼽發(fā)病的重要性。顏彥對廣州地區(qū)191例慢性鼻竇炎合并變應(yīng)性鼻炎患者的中醫(yī)證型研究中發(fā)現(xiàn)，脾氣虛弱證及脾胃濕熱證最為常見[19]。

“涼膈散”出自《太平惠民和劑局方·治積熱》，全方由大黃、梔子、芒硝、甘草、連翹、薄荷和黃芩組成，乃清熱瀉火之良劑，尤善瀉上中二焦之火熱。同時，本研究黃芩和薄荷的使用頻率居于前五位，二者皆入肺經(jīng)清肺熱；梔子和連翹使用頻率也較高，二者皆入心經(jīng)乃清心火之良藥。可見，古代對于火熱所致鼻鼽的治療注重瀉肺熱、清心火等特點。

3.2 組方規(guī)律分析

3.2.1 中藥高頻組合 根據(jù)藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析，古文獻中常用的藥物組方為“黃芩、連翹、防風(fēng)、甘草、梔子、薄荷、桔梗、川芎、荊芥”。注重清熱瀉火、固表祛風(fēng)和補氣類藥物為其基本配伍。《時病論·冬傷于寒春必病溫》曾言：“最虛之處，便是容邪之處”?？芍K腑正氣虧虛是鼻鼽發(fā)生的根本原因，故補氣藥必不可少，正氣充足，邪不可犯?，F(xiàn)代學(xué)者[20]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挖掘補氣類中藥對過敏性鼻炎的治療作用機制，結(jié)果也進一步證明了這個觀點。衛(wèi)行體表，保護機體免受外熱入侵，若衛(wèi)表不固，外熱易循經(jīng)入里損傷脈絡(luò)誘發(fā)鼻鼽，故固表祛風(fēng)類藥物也不可缺少。李雪等[21]對小兒變應(yīng)性鼻炎急性加重期患兒從“風(fēng)”論治，結(jié)果明顯改善患兒的臨床癥狀，無論內(nèi)生或外感火熱侵犯機體，火熱既生需清瀉之。若外感火熱初起，疏散熱邪即可，如薄荷、荊芥等。若火熱入里或臟腑內(nèi)生火熱則需根據(jù)火之虛實辨證用藥，實者可選用黃芩、梔子等清瀉實熱之藥，虛者可選用生地、牡丹皮等滋陰降火之藥，總之清熱瀉火之類亦需使用。結(jié)合所選方劑的類別來看，使用最多的前三位分別為清熱劑、解表劑及補益劑。因此，古代醫(yī)家常以固表祛風(fēng)、清熱瀉火和補益之類相互配伍治療火熱所致之鼻鼽。

3.2.2 組合用藥 通過對所選文獻的整理發(fā)現(xiàn)，符合條件的方劑多具有疏風(fēng)清熱、清肺瀉火、清胃化痰、補益氣血等功效(見表5)。

表5 火熱論治鼻鼽方劑的功效及主治分析

由上可知，古代醫(yī)家對于火熱之邪與過敏性鼻炎發(fā)病相關(guān)性的論述多從內(nèi)生火熱出發(fā)，關(guān)鍵在于“熱在何臟”，其治法與方劑也各不相同。首先，治療肺熱所致鼻鼽的方劑最多，再次從側(cè)面肯定了肺臟之于鼻鼽的重要性；其次，治療脾胃痰火積熱所致鼻鼽的方劑也較多，說明除肺臟外，脾胃與鼻鼽發(fā)病亦具有密切聯(lián)系。結(jié)合上文藥物歸經(jīng)的結(jié)果，排名前三位的分別為肺、胃、脾，三者相互映照。

3.2.3 分型用藥 分而論之，若肺經(jīng)有熱者應(yīng)以清肺化痰為主，而佐以補氣健脾或固表祛風(fēng)之類。如黃芩與甘草和黃芩與防風(fēng)的配伍，其前者位居高頻中藥組合第一，可見治療火熱所致鼻鼽時清肺健脾的重要性，這一點與上述單味藥用藥分析結(jié)果有異曲同工之義；同理，若脾虛生濕生痰化熱者，因火熱灼傷肺津而致鼻鼽，除健脾利濕化痰之藥，也應(yīng)加以清肺藥物調(diào)整肺系氣機；若心火熱盛者應(yīng)以清心降火為主，輔以清肺之劑，如梔子與黃芩的配伍，心屬火，肺屬金，心火克肺金，二者常相互影響，且鼻為二者之門戶，若火擾心神則肺津易被火熱所傷，故清心與瀉肺之藥常相互配伍；若肝郁化火者，因其火熱暗耗陰液，使陰虛無法制陽，肝陽上亢而陽氣化風(fēng)，致肝風(fēng)內(nèi)動。故治療時應(yīng)養(yǎng)肝清肝兼以解表祛風(fēng)，如薄荷與防風(fēng)和薄荷與荊芥的配伍。清肝之藥如丹皮、生地等多為清瀉肝陰虛之熱，因此此處之肝火多為虛火。同時，丹皮和生地亦能清瀉腎之虛熱，而從腎治療火熱所致鼻鼽的藥物及其配伍相對較少，多從腎陰虛火旺治療本病，治療以清腎火、滋腎陰為主，配以人參和細辛溫腎助陽通竅(見表6)。

表6 火熱論治鼻鼽的用藥規(guī)律分析

由上可見，古文獻中從火熱論治鼻鼽的藥物歸經(jīng)以肺、胃、脾為主，以清肺瀉火、補益脾胃為先，肺胃郁熱、脾胃虛弱為鼻鼽的主要病機。本文研究重點以內(nèi)服中藥方劑為主，缺乏外用藥物。此外，火熱之邪有內(nèi)生和外感之別，本文對外感火熱致病的研究不足。因此，后期研究中可進一步區(qū)分內(nèi)生、外感火熱，深入探討兩者之間致病的區(qū)別與聯(lián)系。