托珠單抗治療大動脈炎不良反應(yīng)的臨床分析

王莉莎 徐 鋅 曲建昌 梁艷玲 趙紅玉 王 彤

中國人民解放軍第305 醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科，北京 100039

大動脈炎（Takayasu’s arteritis，TA）是一種主要累及大動脈及其分支的慢性系統(tǒng)性血管炎，包括頸總動脈、鎖骨下動脈、肺動脈和冠狀動脈、腎動脈等，引起管壁增厚、管腔狹窄或閉塞和動脈瘤的形成。TA 的治療多以糖皮質(zhì)激素為主，但糖皮質(zhì)激素減量或停用時病情易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而傳統(tǒng)免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤）治療對于年輕女性生殖毒性的影響使其不能成為理想的治療方案。多項研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素（interleukin，IL）-6 在大動脈炎的發(fā)病及疾病活動中呈正相關(guān)。托珠單抗（tocilizumab，TCZ）是一種人源性IL-6 受體（IL-6R）抗體，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療帶來了確切的療效，且為難治性大動脈炎的治療帶來了新的選擇。新的治療選擇在帶來療效的同時仍應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，本研究旨在探討托珠單抗的臨床療效及不良反應(yīng)情況，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取自2014 年6 月至2020 年12 月于中國人民解放軍第305 醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科門診治療的13例大動脈炎活動期患者，女12 例，男1 例，年齡17～37 歲，平均（24.30±5.75）歲，病程1～10 年，平均（3.84±2.67）年。納入標準：①滿足ACR1990 年制定美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會TA 的分類標準，血管超聲和CTA 檢查符合典型的大動脈炎血管受累的表現(xiàn)。②均曾應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（如來氟米特、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等）治療，或因激素減量后出現(xiàn)疾病活動，或因藥物不良反應(yīng)等換用了托珠單抗治療。排除標準：①急性或慢性活動性感染者；②心力衰竭者；③伴有其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等者；④妊娠期、哺乳期及近期計劃受孕的女性者；⑤有腫瘤或結(jié)核病史（結(jié)核T-Spot 試驗陽性或影像學(xué)陽性）者；⑥白細胞計數(shù)減少、嚴重肝腎功能不良者。本研究經(jīng)中國人民解放軍第305醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：2015 倫理第2號），且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

托珠單抗注射液每4 周給藥1 次，靜脈滴注，每次靜滴時間持續(xù)1h 以上，2 例患者每次4mg/kg，11 例患者每次8mg/kg，托珠單抗（雅美羅，日本羅氏制藥批號B2117B02）治療3～7 次。

1.3 觀察指標

觀察治療前后基線期、第4、8、12 周患者血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（liver transaminase）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactiveprotein，hs-CRP）及血管超聲進展情況，根據(jù)患者疾病改善情況對是否繼續(xù)進行托珠單抗治療進行評估，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效評價

用來評價大動脈炎治療療效的指標主要是ESR、hs-CRP 等炎性指標，因此，在TCZ 治療第4、8、12 周化驗了患者的ESR、hs-CRP，12 周復(fù)查血管超聲、記錄患者頭暈、頭痛癥狀、血壓均較基線期有不同程度的改善，對基線期及治療后12 周炎癥指標進行分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 TCZ 治療12 周前后炎性指標變化（）

2.2 不良反應(yīng)

1 例患者輸注TCZ（8mg/kg）第1 次后1 周出現(xiàn)白細胞、粒細胞減少，谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，予保肝、升白胺治療后繼續(xù)第二次、第三輸注，患者白細胞恢復(fù)正常，粒細胞輕度降低，谷丙轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)升高。另1 例患者在第一次輸注TCZ（8mg/kg）后第4 天出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹，程度較輕；第2 次輸注后皮疹加重為全身性斑丘疹，口服氯雷他定片后緩解。第3 例患者在第一次輸注TCZ（8mg/kg）后第3～4 天出現(xiàn)頸部疼痛，疼痛呈持續(xù)性，較劇烈，夜間可影響睡眠，需口服非甾體類抗炎藥物對癥治療后疼痛才可緩解，持續(xù)約3d 后緩解，不影響下一次輸注。第二次輸注后出現(xiàn)腹部疼痛，為間斷性，在第2 次輸注后第3 天出現(xiàn)，持續(xù)約3d 左右緩解，未用非甾體類抗炎藥物對癥治療。

上述3 例患者最短隨訪6 個月，最長隨訪4 年，患者的疾病活動度監(jiān)測包括血常規(guī)、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、谷草氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、ESR和hs-CRP、治療前后血管超聲（3 個月至半年1 次）。3 例患者用TCZ 治療3 次后ESR、hs-CRP 均很快降至正常范圍。

3 例患者中1 例在第3 次輸注后因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高而停用了TCZ 治療。1 例患者蕁麻疹經(jīng)抗過敏治療后好轉(zhuǎn)，第2 次、第3 次用藥無不適癥狀。1 例頸部疼痛緩解后在第2 次輸注后第3 天出現(xiàn)輕度腹痛，自行緩解，第3 次輸注后無不良反應(yīng)，此后完成7次TCZ 輸注而停用，未再次出現(xiàn)頸部疼痛及腹痛。隨訪3 年后停用激素和嗎替麥考酚酯，繼續(xù)隨訪1年患者炎性反應(yīng)指標及血管超聲均在正常范圍。

3 討論

大動脈炎是主要累及生育期女性的一類血管炎，目前治療尚無統(tǒng)一標準。激素是最常用的藥物，但激素單藥治療有效性不到50%，且長期應(yīng)用激素治療也會帶來諸多嚴重不良反應(yīng)，包括白內(nèi)障、感染、糖尿病、股骨頭缺血性壞死等，且高達50%～80%的患者在激素減量過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)。環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療雖然能有效抑制疾病的發(fā)展，但環(huán)磷酰胺的生殖毒性及藥物累積量依賴的不良反應(yīng)，限制了環(huán)磷酰胺的應(yīng)用。近年來托珠單抗在早期和難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中均取得了明顯的療效。多項研究證實，大動脈炎患者血清中IL-6 水平明顯高于健康對照。多項臨床研究也表明，托珠單抗能夠有效治療大動脈炎。本研究也證實了托珠單抗在大動脈炎治療中的療效，患者的血管超聲持續(xù)無明顯進展，且炎癥指標具有統(tǒng)計學(xué)意義的下降，患者的臨床癥狀基本完全緩解。在取得顯著臨床療效的同時，其帶來的不良反應(yīng)也越來越受到臨床工作者的關(guān)注。托珠單抗常見的不良反應(yīng)主要有皮膚、軟組織感染、肝損傷、高膽固醇血癥、嗜中性粒細胞減少及過敏反應(yīng)，少數(shù)病例還可以出現(xiàn)疼痛反應(yīng)。

本文中報道中1 例患者應(yīng)用托珠單抗后出現(xiàn)肝功能損害，托珠單抗引起肝損害的機制尚不清楚，可能與其抑制IL-6 信號通路有關(guān)。IL-6 可參與肝細胞的修復(fù)和再生，當(dāng)托珠單抗與其他肝毒性藥物如甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)用時，肝臟不良反應(yīng)發(fā)生頻率和程度會增加。有研究顯示，約10%～40%的患者在接受托珠單抗治療過程中會出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高。血清ALT 升高一般可達正常上線的1～3 倍，在下一次輸注前開始逐漸降低，有些情況下1%～2%患者的ALT 可升高到正常上限的5 倍以上，需立即停藥。而ALT 的升高與藥物劑量有一定的關(guān)系，但在某些特殊情況下，可出現(xiàn)肝衰竭和肝萎縮，需要肝移植甚至造成死亡。有報道TA 患者在接受8mg/kg 托珠單抗治療3 個月后出現(xiàn)嚴重肝炎，停藥10 周后肝酶恢復(fù)正常，再次輸注1 周后出現(xiàn)進展性黃疸，診斷為急性肝炎，病理結(jié)果為肝細胞球囊樣變性，局灶性膽汁淤積和肝細胞壞死。本文出現(xiàn)肝損傷的患者應(yīng)用劑量也是 8mg/kg，而應(yīng)用4mg/kg 輸注的患者未發(fā)現(xiàn)肝酶異常。因此，TCZ 應(yīng)用期間應(yīng)重視肝酶指標的復(fù)查，必要時減少用藥劑量，有可能避免肝損傷的發(fā)生。

在托珠單抗治療TA 的報道中，可出現(xiàn)短暫的中性粒細胞減少的副作用，多發(fā)生在用藥后8 周內(nèi)，而本研究中第1 例患者除出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常外，還伴有白細胞、粒細胞減少。發(fā)生在第1 次輸注后1 周，第2 次及第3 次輸注后復(fù)查白細胞及粒細胞均在正常范圍，印證了托珠單抗引起粒細胞減少的短暫性病程，該患者在第3 次用藥后持續(xù)肝酶異常而停藥。

第2 例患者在托珠單抗輸注后第4 天出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹，考慮為該藥引起的過敏反應(yīng)。有研究顯示，接受托珠單抗治療的患者中大約0.8%～2.0%會出現(xiàn)托珠單抗抗體，并逐漸出現(xiàn)中和性抗體，一般在第2 次至第4 次靜脈輸注時出現(xiàn)，與劑量無關(guān)，甚至有因過敏反應(yīng)導(dǎo)致死亡的報道。因此，建議在應(yīng)用托珠單抗時出現(xiàn)全身紅斑、皮疹和蕁麻疹時應(yīng)立即停藥，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴重超敏或過敏反應(yīng)時，應(yīng)停藥并禁止再次使用。該患者輸注2 次后應(yīng)用抗組胺類藥物治療后迅速緩解，間隔1 個月后完成第3次輸注，僅出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢，未再次出現(xiàn)蕁麻疹或斑丘疹，復(fù)查各項指標仍在正常范圍。

第3 例患者為左鎖骨下動脈、雙腎動脈受累，經(jīng)過激素和免疫抑制劑治療后病情得到控制，但激素減量過程中仍有炎性反應(yīng)指標升高，加用托珠單抗治療，在用藥前無頸部、腹部疼痛不適癥狀。應(yīng)用TCZ 后出現(xiàn)頸部疼痛，而頸部疼痛可能是大動脈炎活動的臨床癥狀，多是由于受累動脈的炎性反應(yīng)活動導(dǎo)致局部產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀，且疼痛會逐漸減輕。該患者在用藥前無類似癥狀，且受累動脈為左鎖骨下動脈，疼痛部位不符合大動脈炎活動所致，因此，認為該頸部疼痛是輸注TCZ，而非大動脈炎活動引起。在RA 患者的治療中，也有類似報道。Uda 等發(fā)現(xiàn)在接受TCZ 治療的79 例RA 患者中，有36.7%的患者出現(xiàn)了TCZ 輸注后的關(guān)節(jié)疼痛，而新出現(xiàn)的關(guān)節(jié)疼痛與常見的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的受累部位，關(guān)節(jié)表現(xiàn)等均不同，將其命名為“非風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛”。

經(jīng)典信號通路中，IL-6 與膜結(jié)合IL-6 受體結(jié)合后經(jīng)由信號受體蛋白gp130 發(fā)揮抗炎作用。只有少數(shù)細胞表達膜結(jié)合IL-6 受體，而所有細胞表面都表達gp130，但僅表達gp130 的細胞是不能單獨對IL-6 產(chǎn)生應(yīng)答，它們只能對IL-6 與天然可溶性IL-6受體結(jié)合的復(fù)合物產(chǎn)生應(yīng)答。IL-6 的再生和抗炎作用是通過經(jīng)典信號通路產(chǎn)生的，而致炎作用是通過可溶性受體信號通路產(chǎn)生。TCZ 是以劑量依賴的模式與可溶性IL-6 受體結(jié)合，當(dāng)其血藥濃度達到4mg/ml 時競爭性抑制IL-6 與可溶性受體結(jié)合，從而阻斷了促炎的反式通路，發(fā)揮抗炎作用。在最初幾次輸注時，TCZ 的血藥濃度未達到穩(wěn)定的治療水平，致使IL-6 可以繼續(xù)通過其與可溶性受體結(jié)合發(fā)揮致炎作用，甚至可通過復(fù)雜的細胞因子信號通路導(dǎo)致細胞因子失衡，IL-6 水平進一步升高，從而誘導(dǎo)疼痛反應(yīng)的發(fā)生，這也就能解釋該例患者的疼痛發(fā)生在最初2 次的輸注過程中，而在此后未再次發(fā)生。在RA 治療中發(fā)生的“非風(fēng)濕性疼痛”的患者其血清IL-6 水平顯著高于未發(fā)生疼痛的患者組也證實了這一觀點。

本文在治療大動脈患者的過程中觀察到了TCZ對大動脈炎患者的確切治療效果及發(fā)生的少見不良反應(yīng)，為大動脈炎的治療提供了新的選擇方向，為多數(shù)年輕患者提供除了激素和免疫抑制劑以外的選項。我們總結(jié)的病例數(shù)有限，今后仍需擴大病例數(shù)及深入基礎(chǔ)研究來探討其可能機制。