萬 輝 曾斌華 熊宇捷 王新剛 李嘉杰 章升國
1.南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,江西南昌 330000;2.南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,江西撫州 344000
動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是臨床的常見病、多發(fā)病,致死、致殘率較高。aSAH 后常發(fā)生腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS),后期甚至誘發(fā)腦梗死。因此,采取切實(shí)有效的藥物治療,對(duì)于改善aSAH 患者預(yù)后至關(guān)重要。本研究旨在探討銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合尼莫地平應(yīng)用于aSAH 后CVS 患者的臨床療效和安全性,現(xiàn)報(bào)道如下。
選取2015 年1 月至2022 年1 月在南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院就診的因aSAH 后CVS 的患者120 例,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組各60 例。觀察組男32 例,女28 例,平均年齡(67.6±5.6)歲。對(duì)照組男33 例,女27 例,平均年齡(66.3±7.2)歲,兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05),具有可比性,見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):①入院后24h 內(nèi),數(shù)字減影血管造影技術(shù)(Digital Subtraction Angiography,DSA)或CT 血管造影(CT angiography,CTA)明確診斷為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血;②自起病后7d內(nèi)入院治療者;③具有引起CVS 的高風(fēng)險(xiǎn)因素;既往無腦動(dòng)脈瘤破裂出血病史;④Hunt 和Hess 分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴(yán)重的肝腎功能不全、心血管功能和內(nèi)分泌功能異常者;②有主干腦血管狹窄、阻塞或煙霧病、陳舊性腦梗死或腦內(nèi)血腫、顱內(nèi)巨大動(dòng)脈瘤,及其他重癥腦血管障礙者。本研究獲得南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)(倫理審批號(hào):SFYYXLL-PJ-2022 KY012)批準(zhǔn)同意,患者及家屬均簽署知情同意書。
兩組患者均予開顱動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)治療,術(shù)后保持呼吸循環(huán)暢通,必要時(shí)予鎮(zhèn)靜藥物、監(jiān)測(cè)并保持血壓正常,及防止腦水腫,保持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等對(duì)癥支持治療。所有患者住院治療期間均不合并應(yīng)用抗血小板藥物、腦功能保護(hù)藥物。
觀察組予銀杏內(nèi)酯注射液10ml,加入0.9%氯化鈉注射液250ml 中靜滴,每天1 次。尼莫地平注射液24h 連續(xù)靜脈注射泵入,每12 小時(shí)10mg。對(duì)照組予尼莫地平注射液24h 連續(xù)靜脈注射泵入,每12小時(shí)10mg。兩組均連續(xù)治療14d。
1.3.1 癥狀性腦血管痙攣診斷標(biāo)準(zhǔn) 必須符合下列一項(xiàng)即可:①意識(shí)狀態(tài)改變;②顯示出新的偏癱、偏身感覺異常、失語等神經(jīng)系統(tǒng)障礙體征;③顯現(xiàn)出顱高壓的體征;④大腦中動(dòng)脈流速>140cm/s 和(或)大腦前動(dòng)脈流速>120cm/s;血流速率上升>50cm/(s·d);⑤體溫>38℃或腦電圖顯示腦缺血,且通過頭部CT 排除再出血、腦水腫及腦積水。
1.3.2 Glasgow 預(yù)后評(píng)分①1 分:死亡;②2 分:植物狀態(tài);③3 分:重度殘疾;④4 分:中度殘疾;⑤5 分:恢復(fù)較好。⑥1~4 分:預(yù)后不佳。⑦5 分:預(yù)后好。
1.3.3 ADL 評(píng)分 總分為64 分,其中總分≤16 分表示完全正常,17~21 分表示存在功能下降,≥22 分表示出現(xiàn)明顯功能障礙??偡衷降?,表明恢復(fù)越好。
治療3 個(gè)月后,觀察組5 例(8.3%)出現(xiàn)癥狀性腦血管痙攣,對(duì)照組8 例(13.3%)出現(xiàn)癥狀性腦血管痙攣,兩組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=0.776,=0.378),見表1。
診治前,兩組均接受腦血管造影檢查,其中,對(duì)照組6 例出現(xiàn)CVS,觀察10 例,兩組新發(fā)CVS 發(fā)生率,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=1.154,>0.05)。治療后14d,對(duì)照組13 例新發(fā)CVS,而觀察組5 例,且治療前3 例CVS 患者,痙攣明顯緩解。治療后14d,兩組新發(fā)CVS 發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=4.183,=0.041),見表1。
表1 性別、年齡、癥狀性腦血管痙攣、腦血管造影檢查血管痙攣的關(guān)系(n,%)
兩組患者治療前ADL 評(píng)分及Glasgow 預(yù)后評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。治療3 個(gè)月后,觀察組Glasgow 預(yù)后評(píng)分顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=2.97,<0.05);觀察組ADL 評(píng)分顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=7.28,<0.05),見表2。
表2 兩組Glasgow 預(yù)后評(píng)分及ADL 評(píng)分比較(,分)
觀察組患者治療后24h、72h、14d 的大腦中動(dòng)脈血流速度分別顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05),見表3。
表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)大腦中動(dòng)脈血流速度比較(,cm/s)
觀察組2 例出現(xiàn)頭痛,1 例出現(xiàn)發(fā)熱,不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%。對(duì)照組3 例出現(xiàn)頭痛,2 例出現(xiàn)發(fā)熱,1 例出現(xiàn)心悸,2 例出現(xiàn)頭面部充血,不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=4.754,=0.029)。
研究證實(shí),蛛網(wǎng)膜下腔出血的動(dòng)物模型中,由于頸淋巴結(jié)中的紅細(xì)胞聚集程度顯著降低,造成神經(jīng)炎癥和神經(jīng)功能缺損顯著加劇。而尼莫地平通過改善蛛網(wǎng)膜下腔出血小鼠的淋巴系統(tǒng)功能,從而減輕神經(jīng)功能損傷、緩解腦水腫。同時(shí),多因素誘導(dǎo)改變鈣離子通道活性導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流,被公認(rèn)為是誘發(fā)CVS的重要原因。作為國際公認(rèn)的預(yù)防CVS的重要藥物之一,尼莫地平通過改變鈣離子通道活性,選擇性擴(kuò)張腦血管,改善CVS。研究表明,尼莫地平用于大鼠遲發(fā)性血管痙攣雖然效果顯著,但仍存在較多的不良反應(yīng),影響患者預(yù)后。由于尼莫地平缺乏腦保護(hù)作用,單獨(dú)用藥療效欠佳,因此,能否減輕尼莫地平的治療不良反應(yīng)、提高CVS治療的效果成為臨床治療的關(guān)鍵。本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)照組采用尼莫地平注射液治療,觀察組同時(shí)聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液,治療后,對(duì)照組部分患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、心悸、頭面部充血等不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率較高(13.3%),觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,說明銀杏內(nèi)酯注射液和尼莫地平注射液聯(lián)合應(yīng)用能明顯減少患者的不良反應(yīng)。
中醫(yī)認(rèn)為,動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的基本治療原則包括活血通絡(luò)、養(yǎng)血祛風(fēng)。銀杏內(nèi)酯注射液作為治療卒中的首選藥,既有傳統(tǒng)中藥的疏經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀等作用,同時(shí)還具有抗炎、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗血小板凝集的作用。銀杏葉相關(guān)提取物通過調(diào)節(jié)緩激肽等用于治療腦出血CVS 效果明顯。同時(shí),aSAH 后予銀杏葉相關(guān)提取物治療,腦血流明顯改善,從而達(dá)到減輕腦缺血的目的。本研究結(jié)果顯示,觀察組不同時(shí)間段(24h、72h、14d)MCA 血流平均數(shù)值改善情況均優(yōu)于對(duì)照組,且MCA 血流平均數(shù)值隨著治療時(shí)間的延長呈明顯下降趨勢(shì)。通過腦血管造影發(fā)現(xiàn):治療后觀察組的血管痙攣發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,說明銀杏內(nèi)酯注射液和尼莫地平注射液聯(lián)合應(yīng)用能明顯改善患者的腦血流及緩解血管痙攣。
研究表明,銀杏內(nèi)酯用于治療急性腦缺血卒中安全有效,且具有顯著的藥物經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。銀杏內(nèi)酯注射液具有神經(jīng)功能恢復(fù)、抗血小板凝聚等的功效。同時(shí),通過下調(diào)金屬基質(zhì)蛋白-9 的表達(dá),而緩解缺血性腦梗死。臨床治療的過程中,判斷不同藥物在緩解aSAH 后CVS 及預(yù)防繼發(fā)性腦梗死方面的效果,其關(guān)鍵在于能否切實(shí)有效、且能夠提高aSAH 患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示,治療后3 個(gè)月,觀察組患者ADL 評(píng)分顯著低于對(duì)照組;同時(shí),觀察組Glasgow 預(yù)后評(píng)分顯著高于對(duì)照組,說明銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合尼莫地平注射液對(duì)緩解aSAH 后CVS及預(yù)防繼發(fā)性腦梗死方面具有較好的效果,對(duì)于改善aSAH 患者預(yù)后以及提高患者的生活質(zhì)量可能有一定的臨床價(jià)值和意義。
綜上所述,銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合尼莫地平治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣療效顯著,能明顯改善患者的生活質(zhì)量,值得臨床推廣和應(yīng)用。