大劑量甲氨蝶呤、表柔比星聯(lián)合順鉑新輔助化療骨肉瘤的療效分析*

鄭家雷, 莫緩緩, 吳 驍,方 向 , 胡 婷

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,安徽蚌埠 233003;2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年消化科)

骨肉瘤是最常見原發(fā)性骨惡性腫瘤，年發(fā)病率2/100萬～3/100萬[1]。骨肉瘤惡性程度極高，自20世紀(jì)70年代末,骨肉瘤的治療模式轉(zhuǎn)變?yōu)樾g(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療，5年生存率由10 %～20 %提高到60 %～80 %[2]。僅進(jìn)行局部手術(shù)治療的患者生存率低于20 %，不能手術(shù)的進(jìn)展期骨肉瘤半年穩(wěn)定率小于50 %[3-4]。另外，即使經(jīng)過目前綜合治療的骨肉瘤患者，約50 %復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移[5]。對于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性骨肉瘤目前無有效治療手段，即使經(jīng)過積極的綜合治療，5年存活率仍小于30 %，預(yù)后極差。Ⅱb期骨肉瘤新輔助化療不僅能消滅術(shù)前的微小轉(zhuǎn)移灶，更能降期、使腫瘤邊界清晰化易于手術(shù)操作及提高保肢率，還能為術(shù)后提供藥敏結(jié)果，因此新輔助化療方案的選擇至關(guān)重要。目前臨床上對骨肉瘤有效的化療藥物包括大劑量甲氨蝶呤、順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺等，國內(nèi)各治療中心的新輔助治療方案多由這四種藥物序貫或聯(lián)合組成，但組合方式和用藥順序各不相同。自2012年本院采取大劑量甲氨蝶呤(10～12 g/m2)、表柔比星(80 mg/m2)聯(lián)合順鉑(75 mg/m2)新輔助治療Ⅱb期肢體骨肉瘤取得良好的近期及遠(yuǎn)期效果。

1 對象與方法

1.1對象 選取2012年1月—2021年10月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的25例初治骨肉瘤患者為研究對象，女性12例、男性13例；年齡7～51歲，中位年齡17歲。按腫瘤部位分為股骨上端2例、股骨中端3例、股骨下端5例、脛骨上端7例、脛骨下端2例，腓骨上端1例、肱骨2例、尺骨上端 1 例，肩胛骨1例，髂骨1例。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)穿刺或活檢病理學(xué)明確診斷骨肉瘤；(2)X線或MRI影像學(xué)有可評價病灶；(3)Enneking分期為Ⅱb期；(4)既往未接受過全身靜脈化療及局部放療；(5)血常規(guī)、肝腎功能和心電圖無化療禁忌；(6)病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重的精神疾病、多器官功能障礙綜合征、心腦血管疾病不耐受化療；(2)嚴(yán)重免疫功能障礙；(3)曾局部放療或口服、靜脈化療。

表1 患者一般資料(n, %)

1.2治療方案 第1天MTX 10～12 g/m2靜滴6 h，MTX結(jié)束后6 h開始予以亞葉酸鈣(CF)解救，劑量15 mg/m2肌內(nèi)注射每6小時一次，共計(jì)14～16次，據(jù)MTX血藥濃度檢測調(diào)整；MTX治療前1天及后2天每天靜脈補(bǔ)液3 000mL進(jìn)行充分水化；口服別嘌呤醇片(100 mg，3 次/d)、碳酸氫鈉片(1.0 g，3次/d)、靜脈滴注5 %碳酸氫鈉250 mL，2次/d(據(jù)尿pH值調(diào)整)充分堿化尿液，記24 h尿量、監(jiān)測尿液pH值，共計(jì)5 d；MTX化療后第5天復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，若無明顯骨髓抑制及肝腎功能損害，繼續(xù)靜脈輸注EPI 80 mg/m2、PDD 75 mg/m2，劑量平均分于第6、第7天應(yīng)用。EPI、PDD治療期間至少靜脈補(bǔ)液2 500 mL/d?；熎陂g輔以止吐藥物應(yīng)用。全部化療結(jié)束后第2天再次檢測肝腎功能、血常規(guī)。21 d為1周期，3～4個周期后復(fù)查病變部位MRI及平片評估療效后行手術(shù)治療[6]。根據(jù)術(shù)后腫瘤壞死率制定后續(xù)治療方案。若腫瘤組織壞死率≥ 90 %繼續(xù)原方案化療2～3周期，若<90 %則改用IFO解救化療。根據(jù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位、時間制定二線手術(shù)或化療方案，肺內(nèi)寡轉(zhuǎn)移采用手術(shù)治療后輔助化療；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間小于1年予以吉西他濱聯(lián)合多西他賽二線治療、三線予以抗血管生成藥物及小分子酪氨酸激酶抑制劑治療。

1.3MTX血藥濃度監(jiān)測 分別于MTX結(jié)束后24、48、72 h抽血2 mL、離心后取0.5 mL測MTX血藥濃度，若72 h血藥濃度大于0.1 μmoL/L，每24 h檢驗(yàn)MTX血藥濃度1次，調(diào)整CF肌注的用量，直至MTX血藥濃度小于0.1 μmoL/L。

1.4療效和不良反應(yīng)判定 (1)新輔助治療主要研究終點(diǎn)腫瘤壞死率，Huvos的評級系統(tǒng)評價腫瘤壞死率和化療療效[7]。Huvos分級：Ⅳ級：所有組織切片無活性的腫瘤組織；Ⅲ級：腫瘤壞死率>90 %，部分組織切片上有殘留的活性腫瘤組織；Ⅱ級：腫瘤壞死率>50 %，尚存有活的腫瘤組織；Ⅰ級：幾乎未見化療所致的腫瘤壞死。Ⅲ-Ⅳ級提示對化療反應(yīng)好。(2)影像學(xué)按實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評價療效；(3)保肢成功率；(4)按WHO抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)。

1.5隨訪 觀察疾病無進(jìn)展生存時間(Progression-free survival PFS)和總生存時間(Overall survivalOS)，PFS定義從治療開始到疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時間；OS從治療開始到死亡時間或至隨訪截止時間。隨訪截止時間為2021年10月31日。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料應(yīng)用率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。采用Kaplan-Meier法繪制PFS、OS曲線。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 25例患者均完成3～4周期新輔助化療后行手術(shù)治療，其中19例完成保肢手術(shù)，占76 %；Huvos分級Ⅲ-Ⅳ級占84 %；20例部分緩解，2例病情穩(wěn)定，3例病情進(jìn)展，疾病控制率88 %；癥狀(疼痛、皮溫降低、腫脹、關(guān)節(jié)活動度)緩解占88 %。見表2。

表2 25例骨肉瘤患者臨床療效[n(%)]

2.2不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板下降、肝功能損害，非血液學(xué)毒性脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎，多為輕到中度。Ⅲ-Ⅳ級的惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)發(fā)生率分別為32 %、36 %和68 %。Ⅲ-Ⅳ級中性粒細(xì)胞下降經(jīng)過升白細(xì)胞治療能迅速恢復(fù)，未見明顯腎毒性和心臟毒性，無不良反應(yīng)延誤化療和致死亡病例。見表3。

表3 不良反應(yīng)[n(%)]

2.3隨訪結(jié)果 7例患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，其中2例肺轉(zhuǎn)移合并有骨轉(zhuǎn)移，2例肺轉(zhuǎn)移合并胸膜和心包轉(zhuǎn)移；截至隨訪時間有8例患者因疾病進(jìn)展而死亡(7例5年內(nèi)進(jìn)展，1例74個月進(jìn)展)，目前仍有17例無病生存。5年P(guān)FS率達(dá)到72 %:5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率28 %，5年生存率72 %。見圖1、2。

圖1 無進(jìn)展生存曲線

圖2 總生存曲線

3 討論

研究顯示大劑量甲氨蝶呤、順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺單藥治療骨肉瘤有效率均大于20 %，選擇其中任何三種藥物聯(lián)合較任何兩種藥物聯(lián)合無論總生存率還是無事件生存率均更有優(yōu)勢，5年OS率 70 %vs62 %，3年無事件生存率58 %vs48 %。四藥方案較三藥方案總生存率及無事件生存率均無明顯差異[8]。我國骨肉瘤新輔助化療開展較晚，且人口眾多、各研究中心根據(jù)自身情況采用聯(lián)合或序貫方式，CSCO指南不推薦某一具體方案但強(qiáng)調(diào)藥物劑量強(qiáng)度和藥物種類[7]。我院結(jié)合CSCO指南、患者經(jīng)濟(jì)情況、醫(yī)院平均住院日等實(shí)際情況制定本研究方案，取得了優(yōu)異的臨床療效、較低的不良反應(yīng)。近30年骨肉瘤化療藥物發(fā)展緩慢，僅發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素[9]、米伐木肽[10]可提高生存率，但證據(jù)級別不高。有部分參考價值的研究顯示，骨肉瘤新輔助化療方案中增加重組人血管內(nèi)皮抑制素能提高5年生存率，且不增加安全風(fēng)險[9]。部分回顧性文獻(xiàn)報(bào)道脂質(zhì)體多柔比星和普通多柔比星療效相當(dāng)，但Ⅲ-Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少和心臟毒性發(fā)生率明顯低于普通多柔比星[11]。本研究三藥聯(lián)合的新輔助化療方案術(shù)后腫瘤組織壞死率Ⅲ-Ⅳ級高達(dá)84 %；保肢率76 %；5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率28 %；5年P(guān)FS率達(dá)到72 %；且部分肺轉(zhuǎn)移經(jīng)手術(shù)、二線化療、分子靶向藥物治療后5年0S高達(dá)80 %。目前骨肉瘤二線治療方案無總生存獲益，鼓勵積極參加臨床試驗(yàn)獲得最新治療機(jī)會和更好療效，為以后骨肉瘤治療提供方向和寶貴經(jīng)驗(yàn)。吉西他濱聯(lián)合多西他賽可作為二線方案選擇，但報(bào)道的疾病控制率在9.6 %～67 %[12]。一項(xiàng)單臂、小樣本研究報(bào)道吉西他濱、多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗治療骨肉瘤疾病控制率79 %，客觀緩解率57 %，中位OS、PFS長達(dá)7個月及19個月[13]。意大利肉瘤協(xié)作組報(bào)道了索拉非尼二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移骨肉瘤臨床獲益率為29 %，中位PFS是4個月[14]。另外一項(xiàng)研究顯示索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移骨肉瘤6個月的PFS高達(dá)65 %，但10 %的患者發(fā)生了Ⅲ-Ⅳ級不良反應(yīng)，66 %的受試者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)停藥或降低劑量[15]。有研究顯示瑞戈非尼較安慰劑治療成年轉(zhuǎn)移性骨肉瘤，中位PFS、OS分別為4.1個月和11.3個月，2個月的PFS率65 %[16]?？傮w而言骨肉瘤靶向治療證據(jù)有限、療效差強(qiáng)人意，尋找新的靶向藥物、細(xì)胞毒藥物可能會給骨肉瘤治療帶來新契機(jī)。

大劑量MTX對肝細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、口腔黏膜、皮膚和胃腸道黏膜上皮細(xì)胞等增殖快、細(xì)胞周期短的細(xì)胞抑制明顯，會造成嚴(yán)重的肝功能損害、骨髓抑制、口腔黏膜炎和胃腸道反應(yīng)，相關(guān)病死率可高達(dá)6 %[17]。高齡骨肉瘤患者因甲氨蝶呤代謝延遲概率顯著高于年輕骨肉瘤患者(11 %vs3 %)，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度會顯著升高。國際上大部分大劑量甲氨蝶呤臨床研究入組多設(shè)定年齡<40歲，50～60歲不常規(guī)使用、≥60歲不建議使用大劑量甲氨蝶呤[18]。本研究Ⅲ-Ⅳ級中性粒細(xì)胞下降、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損害發(fā)生率分別為36 %、32 %、68 %、4 %，特別是肝功能、腎功能損害低于既往報(bào)道[6]。分析可能原因：首先本研究的大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用后解救方案高效、簡單、方便、可操作性強(qiáng)，通過簡單的水化、堿化尿液、多次靈活亞葉酸鈣解救同時嚴(yán)密監(jiān)測MTX血藥濃度確保72 h血藥濃度小于0.1μmoL/L，大大減輕了大劑量甲氨蝶呤的毒副作用；其次MTX用藥5 d后血藥濃度已降至安全劑量，后應(yīng)用順鉑和表柔比星，避免了順鉑和表柔比星對肝功能的疊加損害；最后雖然入組4例44～51歲患者，但大部分患者為青壯年且體能狀態(tài)良好、肝功能代償能力強(qiáng)。本研究通過簡單、有效的水化、堿化尿液、亞葉酸鈣解救降低了大劑量MTX的毒性，該方案血液學(xué)和非血液學(xué)毒性均可耐受、安全性高。

綜上所述，大劑量甲氨蝶呤、表柔比星聯(lián)合順鉑新輔助治療Ⅱb期骨肉瘤保肢成功率高、術(shù)后腫瘤組織壞死率高、5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低、生存率高，療效顯著；通過簡單、有效的水化、堿化尿液、亞葉酸鈣解救后該方案不良反應(yīng)可耐受、安全性能高，值得臨床推廣應(yīng)用；但有待擴(kuò)大樣本量、設(shè)計(jì)隨機(jī)對照試驗(yàn)和延長隨訪時間進(jìn)一步驗(yàn)證。