嚴(yán)重冠狀動脈左主干病變并Graves病1例報道并文獻復(fù)習(xí)

周帝伶，鄭惠娟，朱章志

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

1 臨床資料

患者，女，51歲，因“反復(fù)胸悶痛3 d，加重3 h”于2021年1月16日至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診。入院前3 d患者反復(fù)胸悶、胸痛，疼痛可向咽部放射，每次持續(xù)約4 min自行緩解，未予重視及系統(tǒng)治療。3 h前再次出現(xiàn)心前區(qū)悶痛不適，疼痛程度較前明顯加重，遂就診。既往Graves病史10余年，規(guī)律服用甲巰咪唑治療2年后停藥，后未復(fù)查甲狀腺功能，偶有心悸不適，未予重視。否認(rèn)其他病史。月經(jīng)規(guī)律來潮，過敏史、個人史、婚育史、家族史無特殊。急診查心電圖提示：竇性心律，AVR導(dǎo)聯(lián)、V1導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，AVR導(dǎo)聯(lián)ST段抬高幅度大于V1導(dǎo)聯(lián)，V2～V6導(dǎo)聯(lián)和Ⅰ、Ⅱ、AVL導(dǎo)聯(lián)ST段壓低?？紤]急性心肌梗死(左主干病變)。

給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷片300 mg抗血小板聚集，行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)。術(shù)中見：冠狀動脈成左優(yōu)勢型。左主干開口狹窄約95%，左前降支近段局限性狹窄約30%，遠(yuǎn)段血流通暢，TIMI 3級；左旋支血管未見狹窄，右冠狀動脈開口狹窄60%～70%，血流通暢(見圖1A)。行主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)+藥物洗脫冠狀動脈支架植入術(shù)，沿Runthrough導(dǎo)絲于左主干開口處至左前降支近段成功植入吉威4 mm×24 mm支架，造影顯示左主干血流通暢，開口狹窄閉塞消失，遠(yuǎn)端TIMI 3級(見圖1B、C)。

A：左主干開口狹窄約95%；B、C：支架植入后左主干血流恢復(fù)。

術(shù)后收入心血管科繼續(xù)治療，完善相關(guān)檢查，血液分析(2021年1月17日)：白細(xì)胞總數(shù)7.66×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)63.7%，血紅蛋白量97 g/L，血小板總數(shù)358×109/L；C-反應(yīng)蛋白11.2 mg/L；肌酸激酶89 U/L，肌酸激酶MB同工酶19 U/L；肌紅蛋白126.6 ng/mL，超敏肌鈣蛋白Ⅰ 0.918 ng/mL；總膽固醇2.45 mmol/L，甘油三酯0.79 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.04 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.20 mmol/L，肌酐45 μmol/L，腎小球濾過率89.20 mL/min；甲狀腺功能：超敏促甲狀腺素<0.005 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸16.31 pmol/L，游離甲狀腺素55.04 pmol/L，總?cè)饧谞钕僭彼?.80 pmol/L，甲狀腺素253.44 pmol/L。促甲狀腺激素受體抗體39.34 IU/L；甲狀腺球蛋白抗體236.84 IU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體1 225.85 IU/mL。糖化血紅蛋白5.9%，凝血、抗dsDNA抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝劑效價未見明顯異常。甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性腫大伴血供豐富，考慮甲狀腺功能亢進(甲亢)聲像。甲狀腺不對稱性腫大伴多發(fā)實性、囊實性結(jié)節(jié)，考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。CDFI:雙側(cè)甲狀腺血管彌漫性增多，血流信號豐富。心臟彩超未見明顯異常。動態(tài)復(fù)查心電圖(2021年1月17日、2021年1月18日)提示竇性心動過速。診斷：(1)急性ST段抬高型心肌梗死(泵功能Ⅰ級)；(2)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(三支血管病變，累及左主干、左前降支、右冠狀動脈，左主干-PCI術(shù)后)；(3)Graves病。

給予阿司匹林100 mg(每日1次口服)聯(lián)合氯吡格雷75 mg(每日1次口服)、阿托伐他汀鈣片20 mg(每晚1次口服)、甲巰咪唑20 mg(每日1次口服)等治療，復(fù)查甲狀腺功能(2021年1月22日)：超敏促甲狀腺素0.005 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸8.67 pmol/L，游離甲狀腺素26.47 pmol/L。肌紅蛋白24.5 ng/mL。出院后隨診，規(guī)律行抗甲狀腺(甲巰咪唑逐漸減量至5 mg，每日1次口服)、抗血小板聚集(阿司匹林100 mg，每日1次口服+氯吡格雷片75 mg，每日1次口服)等治療，門診規(guī)律復(fù)查甲狀腺功能、心肌損傷標(biāo)志物未見異常，未再發(fā)胸悶胸痛、心悸等不適。

2 討 論

血管內(nèi)皮細(xì)胞襯著在血管內(nèi)壁，不僅是循環(huán)血液和血管平滑肌之間的重要機械屏障，且具有接受、傳遞信息、內(nèi)分泌等功能，其結(jié)構(gòu)的完整和功能的正常對保障血管壁的光滑和血流的通暢具有重要意義[1-2]。血管內(nèi)皮損傷引起的血管內(nèi)皮功能障礙與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。血管性血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素-1、一氧化氮(NO)、P-選擇素等均是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物，其合成釋放增多提示血管內(nèi)皮有損傷[5-6]。常曼麗等[7]在甲亢與血管內(nèi)皮損傷關(guān)系的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，單純甲亢及自身免疫性甲狀腺疾病患者的血管內(nèi)皮損傷指標(biāo)vWF、內(nèi)皮素-1、P-選擇素水平遠(yuǎn)高于對照組，且發(fā)生血管內(nèi)皮損傷的危險性是健康人群的2.37倍，單純性甲亢和自身免疫性甲狀腺疾病是血管內(nèi)皮損傷的高危因素。在甲亢與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系的研究中也發(fā)現(xiàn)，甲亢組患者血漿中vWF、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、NO、內(nèi)皮素-1和P-選擇素等血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物水平較正常對照組均明顯升高[8]。除通過實驗室方法檢測血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物評估血管內(nèi)皮功能外，李現(xiàn)彪[9]利用彩超技術(shù)，通過對比甲亢患者治療前后血管彈性系數(shù)(Eρ)、僵硬度(β)、順應(yīng)性(AC)等數(shù)據(jù)，證實Graves病患者存在血管內(nèi)皮功能障礙。陳耿欽等[10]通過對比甲亢患者治療前后的血管內(nèi)皮依賴性舒張功能、血管內(nèi)皮非依賴性舒張功能亦證實甲亢患者存在血管內(nèi)皮功能障礙。

上述研究均提示甲亢會導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，其機制可能與甲亢引起的血流動力學(xué)改變、內(nèi)分泌功能改變相關(guān)。血流動力學(xué)方面，甲狀腺激素分泌增多，導(dǎo)致外周血管阻力降低，脈壓升高，增加了動脈牽拉，導(dǎo)致血管壁所受的壓力增大，管壁彈性成分容易疲勞、斷裂，最終引起內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的損害[11]。同時，甲亢可引起持續(xù)的血流高動力狀態(tài)，造成血流剪切力增加，使血管管徑不斷增大，最終使其失去代償能力，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。另一方面，甲狀腺激素分泌增多，會增高機體對血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺的敏感性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素，打破內(nèi)皮素和NO的動態(tài)平衡，升高的內(nèi)皮素、NO對血管內(nèi)皮細(xì)胞又是損傷因子，其將進一步造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[12-13]。

李現(xiàn)彪[9]關(guān)于甲亢患者血管內(nèi)皮功能改變及治療前后的觀察對比研究中還發(fā)現(xiàn)，早在甲亢患者血管形態(tài)學(xué)改變出現(xiàn)之前，其血管內(nèi)皮功能改變就已出現(xiàn)，且甲亢患者經(jīng)過單純的抗甲狀腺藥物治療后，雖然其癥狀及體征消失，甲狀腺激素水平得到控制，但并不能早期有效地改善血管內(nèi)皮功能，消除其繼發(fā)血管疾病的危險性。因此，早期、準(zhǔn)確地觀察到甲亢患者的血管內(nèi)皮功能改變，對防治甲亢繼發(fā)的血管疾病有重要意義。目前評估冠狀動脈內(nèi)皮功能的有創(chuàng)性方法主要是冠狀動脈內(nèi)或肱動脈內(nèi)注入血管活性物質(zhì)(如乙酰膽堿等)，無創(chuàng)性方法多致力于評估外周血管內(nèi)皮功能來間接評估冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能，如血管舒張功能(FMD)[14]、低血流量介導(dǎo)的血管收縮(L-FMC)、外周動脈壓力測定(RH-PAT)、靜脈閉塞體積描記法(VOP)、光電容積脈搏波描記法(PPG)等技術(shù)，雖然這些技術(shù)不是直接測量冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能，但已有研究證明其與侵入性檢查具有合理相關(guān)性[15]。其中，F(xiàn)MD和RH-PAT是心血管事件的獨立預(yù)測因子，且由RH-PAT評估的外周動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與無法解釋的胸痛患者和左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者未來心血管事件獨立相關(guān)[16]。

大量臨床證據(jù)表明，凝血的復(fù)雜過程受甲狀腺激素影響，甲亢導(dǎo)致病理性凝血(包括深靜脈血栓、肺栓塞、腦竇靜脈血栓等)的風(fēng)險明顯增高[17]。這可能與甲亢患者血液循環(huán)中凝血因子、纖溶相關(guān)物質(zhì)的表達水平改變相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者血液循環(huán)中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ及纖維蛋白原、vWF、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)水平升高，而纖溶酶原激活因子(t-PA)水平降低，這使得甲亢患者的止血平衡向高凝血、低纖溶狀態(tài)轉(zhuǎn)化[18-19]。此外，還有研究提示，甲亢導(dǎo)致的高血栓風(fēng)險可能還存在一組其他血栓前機制，包括甲狀腺激素增強血小板活化，刺激釋放前調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子和趨化因子，以及活化的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞可能的相互作用等，這些機制已經(jīng)在臨床研究和體外模型中公開，它們依賴于甲狀腺激素水平的變化而變化，這些機制可能為血管內(nèi)血栓形成提供特定的基礎(chǔ)[20]。最近的觀察強調(diào)了甲亢合并病理性凝血的可能性，以及甲狀腺激素刺激凝血過程中以前未被重視的機制，這些機制涉及凝血因子、血小板、細(xì)胞因子和內(nèi)皮細(xì)胞等。醫(yī)師是否應(yīng)常規(guī)監(jiān)測甲亢患者的血栓形成風(fēng)險，需要臨床進一步評估。

綜上所述，甲亢患者即使不合并其余心血管事件危險因素，也可能因為甲狀腺激素分泌異常影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、凝血過程，而導(dǎo)致冠狀動脈病變，罹患極嚴(yán)重的心血管事件。因此，臨床診治甲亢患者時，除治療其原發(fā)病外，還應(yīng)同時監(jiān)測心血管事件風(fēng)險，并及時、合理地進行干預(yù)，避免發(fā)生嚴(yán)重或致死的心血管事件。