急性百草枯中毒患者長(zhǎng)期預(yù)后的研究進(jìn)展

李 哲,鄭艾宜 綜述，曹 鈺,姚 蓉△ 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院急診科/急診醫(yī)學(xué)研究室，成都 610041；2.四川大學(xué)災(zāi)難醫(yī)學(xué)中心，成都 610041)

百草枯是一種廣泛使用的除草劑，對(duì)人類有劇毒。百草枯被攝入人體后，可造成肺、腎臟、肝臟、胰腺、消化道、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多器官急性損傷，但至今對(duì)百草枯中毒后存活患者各系統(tǒng)慢性損傷及遠(yuǎn)期預(yù)后的報(bào)道相對(duì)較少。本文通過(guò)對(duì)百草枯中毒存活患者隨訪的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步了解百草枯致傷機(jī)制及預(yù)后提供參考。

1 百草枯所致肺損傷

肺損傷是百草枯中毒最常見(jiàn)的后果，呼吸衰竭是急性期中重度百草枯中毒最常見(jiàn)的死亡原因[1]。百草枯所致肺損傷的特點(diǎn)是急性化學(xué)性肺間質(zhì)病變，肺纖維化迅速發(fā)展，導(dǎo)致頑固性低氧血癥和呼吸衰竭，最終導(dǎo)致多器官損害或衰竭[2-3]。現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為：重癥患者百草枯中毒后1～3 d可迅速出現(xiàn)肺水腫及肺炎表現(xiàn)，存活患者7 d后以進(jìn)行性肺滲出性炎性病變及纖維化形成為主，部分可出現(xiàn)呼吸衰竭；21 d后肺纖維化進(jìn)展減慢，但仍有不少度過(guò)急性期的患者死于肺纖維化等所致呼吸衰竭[4]。李敏[5]對(duì)45例百草枯中毒7 d內(nèi)胸部CT提示急性肺損傷改變(包括出現(xiàn)滲出性病變、胸腔積液、胸膜肥厚、索條狀高密度影、間質(zhì)病變等)的患者隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)CT提示的急性期病變完全吸收好轉(zhuǎn)24例，遺留滲出性病變2例，胸膜增厚2例，條索狀高密度影11例，間質(zhì)改變10例，均無(wú)胸腔積液。宋成珍等[6]對(duì)37例百草枯中毒患者胸部高分辨CT(HRCT)結(jié)果隨訪20周，發(fā)現(xiàn)中重度中毒患者(依據(jù)百草枯中毒“泰山共識(shí)”診斷與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4])的滲出性病變、胸膜肥厚、纖維樣變、間質(zhì)病變均有好轉(zhuǎn)。但范璐等[7]對(duì)1例百草枯中毒患者隨訪8年后發(fā)現(xiàn)CT仍有間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。

有研究表明，百草枯中毒急性期患者可出現(xiàn)彌散功能障礙、限制性通氣功能障礙及殘氣功能異常[8]。GAO等[9]對(duì)58例接受長(zhǎng)期低劑量甲潑尼龍治療的百草枯中毒患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月后患者用力肺活量(FVC)、1 s內(nèi)用力呼氣量(FEV1)、肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值的百分比等均由急性期的下降恢復(fù)至正常。但李敏[5]隨訪50例百草枯中毒存活患者6個(gè)月后，肺功能檢查發(fā)現(xiàn)22例(44%)仍存在肺功能異常，重度中毒(攝入百草枯量20～40 mg/kg)患者與輕度中毒(攝入百草枯量<20 mg/kg)患者均以彌散障礙為主，少數(shù)患者存在肺通氣障礙。姚冬奇等[10]發(fā)現(xiàn)百草枯中毒可對(duì)存活至6個(gè)月的部分患者肺功能仍有一定損傷。

因此，百草枯中毒所致滲出性炎性病變?cè)?個(gè)月時(shí)可見(jiàn)明顯恢復(fù)，影像學(xué)上的纖維化病灶也可能部分吸收。肺功能的損害在中毒后3個(gè)月即可明顯恢復(fù)，但仍有部分患者持續(xù)至6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間，殘留的肺功能異常以彌散障礙為主，部分合并限制性通氣功能異常。百草枯所致肺纖維化的發(fā)生機(jī)制、預(yù)測(cè)因素及遠(yuǎn)期預(yù)后等尚待進(jìn)一步研究。

2 百草枯所致腎臟損傷

百草枯進(jìn)入體內(nèi)后主要通過(guò)腎臟排出，急性腎損傷是百草枯中毒的常見(jiàn)并發(fā)癥。目前對(duì)百草枯造成腎臟損傷的機(jī)制尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，可能的機(jī)制包括[11]:(1)百草枯通過(guò)產(chǎn)生活性氧引起腎臟近端小管細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)；(2)百草枯損傷細(xì)胞線粒體及由缺血再灌注產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性受損和細(xì)胞死亡等一系列反應(yīng)。汪洪菊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，以患者出院或末次隨訪的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)值為標(biāo)準(zhǔn)，86例急性百草枯中毒引起的急性腎損傷患者中，腎功能未恢復(fù)者(GFR<90 mL/min)67例(78%)。闞寶甜等[13]對(duì)急性百草枯中毒患者隨訪3周，發(fā)現(xiàn)35例存活患者中有29例腎功能指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍。胡峰等[14]研究發(fā)現(xiàn)，180例急性百草枯中毒患者中98例(54.4%)出現(xiàn)急性腎損傷，合并急性腎損傷的這部分患者院內(nèi)死亡率明顯高于未合并急性腎損傷患者(86.7%vs.14.6%，P<0.05)。進(jìn)一步對(duì)13例存活的急性腎損傷患者隨訪至30 d，5例血肌酐波動(dòng)在123.7～247.5 μmol/L，2例進(jìn)展至終末期腎病，余腎功能恢復(fù)正常。

因此，百草枯中毒后發(fā)生急性腎損傷可能增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但大多數(shù)患者腎功異常可以在21 d內(nèi)恢復(fù)。仍有部分患者腎功異?？沙掷m(xù)至中毒后30 d，甚至進(jìn)展為終末期腎病。如何早期識(shí)別這類患者，早期血液凈化治療可否改善這類患者的預(yù)后，這類患者在更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪中是否可以恢復(fù)正常，這一系列問(wèn)題尚待深入研究。

3 百草枯所致肝臟損傷

肝臟是重要的解毒器官，也是百草枯中毒主要損害器官之一。百草枯所致肝臟損傷通常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高或黃疸，病理改變主要包括中央靜脈擴(kuò)張充血，血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肝細(xì)胞腫脹、壞死等[15]。目前其損傷機(jī)制尚不確切，可能與百草枯導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、線粒體損傷等有關(guān)[16]。YANG等[17]報(bào)道了187例急性百草枯中毒患者中有87例(46.5%)出現(xiàn)中毒性肝炎[定義為血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>72 U/L或總膽紅素>1.5 mg/dL]，中毒性肝炎組患者的消化道癥狀在百草枯中毒后7 d內(nèi)出現(xiàn)，發(fā)病高峰為(9.5±8.8)d，(17.3±9.8)d內(nèi)消失，其中ALT峰值>360 U/L的10例患者中6例死亡，死亡原因均為急性呼吸衰竭，中毒性肝炎組和非中毒性肝炎組患者死亡率分別是96.0%、86.8%(P>0.05)，兩組最常見(jiàn)的死亡原因都是急性呼吸衰竭，沒(méi)有患者直接死于肝臟并發(fā)癥。

因此，百草枯所致中毒性肝炎發(fā)生率較高，大多表現(xiàn)為一過(guò)性肝功指標(biāo)異常，并未成為導(dǎo)致患者急性期死亡的主要原因，但發(fā)生肝臟損傷可能增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，且存活患者是否會(huì)遺留慢性肝臟損傷尚缺乏足夠隨訪研究明確。

4 百草枯所致胰腺損傷

急性百草枯中毒可導(dǎo)致胰酶異常變化，LI等[18]對(duì)177例急性百草枯中毒患者的研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血清淀粉酶(AMS)>220 U/L者52例(29.38%)，其中AMS>660 U/L者25例(14.12%)。AMS正常組、輕度升高組(AMS 220～660 U/L)組和明顯升高組(AMS>660 U/L)患者的院內(nèi)死亡率分別為17.00%、77.87%、100.00%。崔文華等[19]對(duì)502例百草枯中毒后24 h內(nèi)入院的患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)180例(35.86%)AMS異常，且這些患者中171例死亡，322例AMS正?；颊咧兴劳?2例，兩組死亡率(95.00%vs. 25.47%)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

因此，AMS異?？赡芘c急性百草枯中毒患者院內(nèi)預(yù)后不良相關(guān)，但尚缺乏對(duì)于存活患者的長(zhǎng)期胰腺結(jié)構(gòu)、功能情況的隨訪研究。

5 百草枯所致消化道損傷

由于百草枯具有腐蝕性，經(jīng)口攝入中毒患者易發(fā)生消化道及胃腸黏膜損傷，一般服毒后2～3 d逐漸出現(xiàn)口腔、舌體、咽喉及食管等部位黏膜充血、水腫、糜爛或潰瘍，伴惡心、嘔吐、呃逆、吞咽困難、疼痛、腹脹等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)消化道大出血，食管內(nèi)膜剝脫或食管破裂穿孔[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，食管損傷程度與百草枯全身并發(fā)癥之間存在潛在關(guān)系[21]。有研究表明，百草枯中毒后存活者常出現(xiàn)食管糜爛、食管炎和食管狹窄等局部并發(fā)癥[22]，但是否增加消化道腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)相關(guān)研究。

6 百草枯所致心臟損傷

近期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠暴露于百草枯1個(gè)月后出現(xiàn)心臟的不良重塑，誘發(fā)心臟自主神經(jīng)紊亂和心臟電生理學(xué)的改變，心臟舒張功能出現(xiàn)了明顯的障礙[23]。百草枯可造成心臟損傷，表現(xiàn)為心肌酶升高，嚴(yán)重者導(dǎo)致心源性猝死，相關(guān)機(jī)制尚不明確。部分學(xué)者認(rèn)為可能與百草枯中毒后氧化應(yīng)激、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放、心肌細(xì)胞凋亡及基因損傷等方面有關(guān)[24]。百草枯中毒后心臟受累常導(dǎo)致心律失常，多表現(xiàn)為竇性心律失常、異位搏動(dòng)、ST-T異常及T波、U波改變等，且死亡率較高[25]。存活患者是否發(fā)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括心臟結(jié)構(gòu)改變、心功能減損等尚缺乏相關(guān)研究。

7 百草枯所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

多種動(dòng)物模型均已證實(shí)，百草枯中毒可誘發(fā)帕金森病的部分病理特征，如黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元缺失，氧化應(yīng)激和百草枯誘導(dǎo)的興奮性毒性，α-突觸核蛋白聚集形成、自噬、多巴胺分解代謝的改變及酪氨酸羥化酶的失活等代謝過(guò)程被認(rèn)為是多巴胺能細(xì)胞缺失的原因[26-27]。有學(xué)者對(duì)686例百草枯中毒患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，有5例出現(xiàn)癲癇樣驚厥，均死亡，提示百草枯中毒可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重傷害，且可能與不良預(yù)后相關(guān)[28]。但BRECKENRIDGE等[29]基于薈萃分析進(jìn)行的證據(jù)權(quán)重評(píng)估發(fā)現(xiàn)，百草枯暴露與帕金森病之間并無(wú)因果關(guān)系。最新的研究也發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的證據(jù)不能證明百草枯會(huì)導(dǎo)致帕金森病[30]。目前在臨床工作中，帕金森病的發(fā)病和百草枯中毒相關(guān)性如何，是否存在劑量或隨訪時(shí)間等因素影響結(jié)果，均仍值得進(jìn)一步研究。

8 百草枯致其他系統(tǒng)損傷

有研究報(bào)道百草枯中毒后發(fā)生股骨頭壞死的病例，推測(cè)骨壞死與百草枯治療期間糖皮質(zhì)激素使用有關(guān)。但CHAN等[31]對(duì)86例百草枯中毒后存活者長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，15例(17.4%)患者出現(xiàn)股骨頭壞死且需要手術(shù)治療，大多數(shù)患者在百草枯中毒后的2～4年發(fā)病，且發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)似乎與患者急性期糖皮質(zhì)激素的使用無(wú)關(guān)，推測(cè)百草枯可直接導(dǎo)致股骨頭壞死，可能的機(jī)制包括：(1)百草枯誘導(dǎo)線粒體超氧化物的過(guò)量產(chǎn)生會(huì)損害軟骨細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)[32]；(2)百草枯提升核因子κB受體激活劑配體(RANKL)表達(dá)，導(dǎo)致微管網(wǎng)絡(luò)和骨骼減損[33]。百草枯對(duì)骨代謝等是否產(chǎn)生直接作用及其長(zhǎng)期影響尚待進(jìn)一步研究。

9 小 結(jié)

盡管肺作為百草枯中毒急性期最重要的靶器官，現(xiàn)有研究提示百草枯所致的肺結(jié)構(gòu)和功能損傷均可逆轉(zhuǎn)，但相關(guān)機(jī)制尚未闡明。而百草枯對(duì)腎臟、肝臟、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等肺外器官及系統(tǒng)慢性損傷的相關(guān)隨訪研究仍非常有限，且百草枯中毒后存活患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量是否受到影響也均有待研究證實(shí)，為加強(qiáng)對(duì)百草枯作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，改進(jìn)臨床治療決策及預(yù)后判斷，有必要加強(qiáng)對(duì)百草枯中毒存活患者肺和肺外器官及系統(tǒng)功能的長(zhǎng)期隨訪。