清胃舒顆粒治療肝胃郁熱型難治性胃食管反流病的療效及對復發(fā)率的影響*

范麗麗 黃 彬 謝偉昌 姜小艷 郭 紅

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease,GERD)是胃、十二指腸內(nèi)容物反流入口腔、食管及肺所致的癥狀和一系列并發(fā)癥[1]，患者可能出現(xiàn)胸痛、噯氣、腹痛、腹脹、咳嗽、咽喉不適、哮喘等不典型癥狀。目前中國GERD發(fā)病率大于5%，隨著中國人民生活水平提高，飲食結構及生活方式發(fā)生變化，GERD發(fā)病率逐步升高，成為影響人民生活質量的常見疾病之一[2，3]。難治性GERD是指予以標準劑量質子泵抑制劑(PPI)治療后不能取得滿意的效果，或者很快復發(fā)，而采用雙倍劑量的PPIs治療8～12周后，燒心和(或)反流等癥狀無明顯改善的患者[4]。GERD內(nèi)科治療目前首選(PPI)，可迅速緩解癥狀，但多數(shù)情況下需要長期維持性用藥。內(nèi)鏡下治療遠期療效不明確，外科治療具有一定的局限性，且存在并發(fā)癥明顯的缺點[5]。因此難治性GERD病程長，易復發(fā)，難以有效控制癥狀的特點，對患者軀體及心理造成雙重負擔，亟需探索遠期療效確切的臨床治療方案。

深圳市中醫(yī)院使用清胃舒顆粒治療肝胃郁熱型難治性GERD療效確切，可有效改善患者臨床癥狀及心理狀態(tài)，且明顯降低疾病復發(fā)率，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集 2019 年10 月—2020 年10月在深圳市中醫(yī)院門診就診的肝胃郁熱型難治性 GERD 患者 100例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各50例。對照組中男26例，女24例；年齡(51.26±10.68)歲；病程 0.5～30 年，平均(5.72±4.65)年。治療組中男28 例，女 22 例；年齡(54.64±10.17)歲；病程 0.8～26 年，平均(5.76±3.69)年。脫落情況：對照組共3例，1例自行中斷藥物治療，2例未配合隨訪；治療組共4例，1例自行停藥，1例未及時復診,2例未配合隨訪。2組患者在性別、年齡和病程上差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：依據(jù)中華醫(yī)學會消化病分會制定的《2014年中國胃食管反流病專家共識》[4]中難治性GERD的診斷標準：雙倍劑量PPIs治療8～12周后，燒心和(或)反流等癥狀無明顯改善者。中醫(yī)診斷標準：依據(jù)中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會制定的《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[6]中GERD 肝胃郁熱證辨證標準。主要癥狀：① 燒心；② 反酸。次要癥狀：① 胸骨后燒灼痛或不適；② 胃部燒灼感；③ 脘腹脹滿不適；④ 噯氣頻或反胃；⑤ 煩躁易怒；⑥ 善饑。舌相與脈象：① 舌質紅，舌苔黃；② 脈為弦脈。證型確定：主要癥狀必備，次癥需符合2項及以上，結合舌脈象，即可診斷。

1.3 納入與排除標準納入標準：① 符合上述中、西醫(yī)診斷標準；② 胃食管反流病量表(GERDQ)評分≥8分；③年齡18～80 歲；④入組前4周未服用PPI類藥物；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：① 合并賁門失弛緩癥、食管裂孔疝、消化性潰瘍、膽道系統(tǒng)疾病、消化道手術史、上消化道腫瘤以及梗阻性病變者；② 合并心、肝、腎等嚴重疾病及嚴重精神系統(tǒng)疾病者；③正在參加其他臨床試驗研究者；④婦女在妊娠或哺乳期者。

1.4 剔除及脫落標準①難以配合隨診，治療過程中主動退出者；② 不能按照研究計劃進行治療，過程中使用其他藥物治療的受試者；③ 治療過程出現(xiàn)嚴重不良反應和并發(fā)癥者。

1.5 方法對照組：① 一般治療：指導生活方式、調(diào)整飲食習慣。②雷貝拉唑腸溶膠囊、莫沙必利分散片(藥物由深圳市中醫(yī)院門診西藥房提供)口服，連續(xù)治療8周。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(濟川藥業(yè)集團有限公司,國藥準字 H20061220)20 mg,前4周，每日2次，早晚餐前30 min服用；后4周，每日1次，早晨空腹服用。莫沙必利分散片(成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20031110)5 mg，每日3次，餐前服用。治療組:在對照組基礎上加用清胃舒顆粒口服。清胃舒顆粒藥物組成：瓜蔞皮9 g，法半夏9 g，黃連3 g,小茴香6 g，竹茹6 g，蒲公英15 g，海螵蛸9 g，浙貝母6 g，陳皮6 g，三七6 g,砂仁3 g，瓦楞子9 g(藥物均為顆粒劑，由深圳市中醫(yī)院免煎藥房提供)。每日1劑，早、晚餐后30 min內(nèi)溫服，連續(xù)治療8周。

1.6 觀察指標臨床療效：療程結束后，依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中的相關標準對臨床療效進行評價。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。治愈:臨床癥狀消失,療效指數(shù)≥90%;顯效:臨床癥狀明顯緩解,90%>療效指數(shù)≥60%；有效:臨床癥狀有改善,60%>療效指數(shù)≥30%；無效:臨床癥狀無明顯改善,療效指數(shù)<30%。抑郁、焦慮及生存質量評定：抑郁自評量表(SDS)評分高于53分則說明患者存在抑郁狀況，評分越高說明患者抑郁狀態(tài)越嚴重。焦慮自評量表(SAS)總計20個評分項目，采用4級評分法評分，≥70分為重度焦慮；60～69分為中度焦慮；50～59分為輕度焦慮。生存質量評價：采用SF-36健康量表評估2組治療前后生活質量。滿分為100分，分數(shù)越高，說明生活質量越高。復發(fā)率評價：2組患者治愈后隨訪6個月,比較疾病復發(fā)情況。安全性評價：受試者治療前后均給予三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。觀察并記錄2組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應情況，如：發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐等。

2 結果

2.1 臨床療效經(jīng)卡方檢驗，χ2=8.0678,P=0.0045(P<0.05)，2組總有效率差異具有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組難治性 GERD 患者臨床療效比較 (例，%)

2.2 SDS評分 SAS評分及SF-36評分2組治療后SDS評分、SAS評分均下降，SF-36評分均有升高；經(jīng)t檢驗，治療組及對照組在治療后SDS評分、SAS評分及SF-36評分差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組難治性 GERD 患者SDS評分 SAS評分及SF-36評分比較 (分，

2.3 復發(fā)率經(jīng)卡方檢驗，χ2=13.2703,P=0.0003，與對照組比較,P<0.05，2組復發(fā)率差異具有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 2組難治性 GERD 患者復發(fā)率比較 (例，%)

2.4 安全性2組患者治療期間均未出現(xiàn)不良反應。

3 討論

GERD屬中醫(yī)學反酸、嘈雜、胃痛、噎膈等范疇,發(fā)病與肝、脾、胃相關,臨床以肝胃郁熱證多見。正如《素問·至真要大論》所說:“諸嘔吐酸,暴注下迫,皆屬于熱”?；颊叨嘁蝻嬍巢还?jié),或情志不遂,或勞倦所傷,致肝失疏泄,氣機不暢,橫逆犯胃,久郁化火,肝胃郁熱,脾胃升降失和,胃氣上逆而發(fā)病。胃氣上逆,夾酸液上犯,灼傷食管,而出現(xiàn)反酸、燒心。肝胃不和,肝氣郁滯,胃失和降,氣機不暢,郁滯胸中,不通則痛,而出現(xiàn)胃痛或胸骨后疼痛。本研究采用清胃舒顆粒以清胃降逆，制酸止痛為法組方，本方以“小陷胸”湯為基礎進行加減，小陷胸湯出自《傷寒雜病論》，原治傷寒表證誤下，邪熱內(nèi)陷，痰熱互結于心下的小結胸病。《傷寒雜病論》曰：“小結胸病，正在心下，按之則痛，脈浮滑者，小陷胸湯主之”。是以正中此病之病機與病位，方中法半夏化痰散結消痞，黃連清泄熱結，瓜蔞既助半夏化痰散結，又助黃連清熱，三藥同用消散互結于心下之痰熱，苦降辛開，潤燥相得，清胃降逆，散結止痛是為君藥。蒲公英、竹茹清中焦熱邪，是為臣藥。小茴香行氣溫中，佐制清熱藥之苦寒；浙貝母、海螵蛸、瓦楞子制酸和胃止痛；陳皮、砂仁、三七行氣活血止痛，共為佐藥?，F(xiàn)代藥理學研究表明：小陷胸湯可改善反流性食管炎大鼠的病理狀態(tài)，升高血漿胃動素、促進胃排空，可有效治療胃食管反流性疾病[8]。烏貝散具有止血、止痛、制酸的效果，其緩解平滑肌痙攣的效果尤為突出，可有效促進患者消化道潰瘍面的愈合[9]。竹茹具有抗菌及止嘔作用[10]。蒲公英及其提取物具有抗炎、抗氧化、抗癌等藥理作用[11]。小茴香具有抗炎鎮(zhèn)痛,抗菌,增加胃腸蠕動等作用[12]。陳皮對胃腸平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用,既能抑制腸肌收縮,減少胃腸運動,其所含的揮發(fā)油又能興奮胃腸運動,促進消化液的分泌,排除腸管積氣[13]。三七具有活血止血、消腫止痛作用[14]，促進消化道黏膜修復。砂仁不僅具有溫里類中藥的共同藥效譜,也具有溫里藥的辛溫歸脾胃經(jīng)的共同中藥藥性。現(xiàn)代研究顯示砂仁具有抗?jié)?、抗腹瀉、促進胃排空和胃腸推進運動等藥理作用[15]。瓦楞子具有制酸止痛的作用[16]。諸藥配伍，通過止酸止痛、促進胃動力、修復黏膜損傷起到治療難治性GERD之作用。

本研究結果提示，治療組總有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義；同時2組治療后SDS評分、SAS評分及SF-36評分均有改善，且治療組優(yōu)于對照組；治療組復發(fā)率與對照組比較明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義。心理評估結果顯示，受試者中有約48%的患者存在抑郁、焦慮狀態(tài)，比例較健康人群升高。難治性GERD為臨床治療面臨的困難之一，精神心理因素，如焦慮、抑郁等均可引起或加重GERD癥狀，也是導致GERD對PPIs應答不佳，從而出現(xiàn)難治性GERD的重要因素。本研究說明在治療GERD患者的過程中，伴隨著臨床癥狀的緩解，患者的心理健康指數(shù)得到改善。本研究中GERD復發(fā)率的降低與治療后的抑郁、焦慮評分呈負相關，可能成為解決疾病易復發(fā)、病程長這一棘手問題的治療方向之一。

本研究結果表明，清胃舒顆?？捎行岣吣懳赣魺嵝碗y治性胃食管反流病的臨床療效，改善難治性GERD患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，提高生活質量，尤其在降低復發(fā)率方面效果突出。通過清胃降逆法改善GERD患者的臨床癥狀及抑郁焦慮狀態(tài)，從而降低疾病復發(fā)率，達到長期穩(wěn)定的治療效果，其作用機制尚未完全明了，應當進行深入研究。舒胃清顆粒臨床療效確切，無明顯毒副作用，遠期療效較好，值得臨床推廣應用。