血瘀證積分對房顫患者抗凝后發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值

彭志堅(jiān) 鄧 斌 張小朵 魏山寅 宋銀枝

心房顫動(dòng)是臨床常見的一種心律失常，易誘發(fā)缺血性卒中及系統(tǒng)性栓塞，從而致死致殘。臨床中有些房顫患者即使已經(jīng)進(jìn)行抗凝治療也無法避免血栓栓塞并發(fā)癥，因此，尋找與血栓栓塞發(fā)生的相關(guān)因素并在房顫患者中篩查出具有血栓傾向的高危人群十分重要。房顫屬于中醫(yī)內(nèi)科學(xué)“心悸”“心動(dòng)悸”“怔忡”等范疇，最常見的證型為血瘀證[1，2]。血瘀證積分是通過量化血瘀證的臨床表現(xiàn)評估血瘀證程度的客觀指標(biāo),近年來有研究發(fā)現(xiàn)房顫血瘀證患者預(yù)后不良[3]。本研究旨在通過對151例接受口服抗凝藥物治療后的非瓣膜性房顫患者進(jìn)行隨訪觀察，評估血瘀證積分在抗凝治療期間預(yù)測血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值，為中醫(yī)防治房顫并發(fā)癥方面提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據(jù)《2014 AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)患者管理指南》[4]擬定的房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)及《實(shí)用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定的血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入2018年9月—2020年9月就診于深圳市寶安中醫(yī)院、確診為血瘀證非瓣膜性房顫的患者151例，年齡(62.6±11.3)歲，其中女性74例。入組患者采集信息后隨訪3個(gè)月，以缺血性卒中及系統(tǒng)性栓塞為終點(diǎn)事件，隨訪期間有17例患者發(fā)生血栓事件，無大出血事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①先天性心臟病患者；②心臟瓣膜病患者；③嚴(yán)重感染患者；④惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病患者；⑤腎功能不全患者；⑥甲狀腺疾病患者；⑦CHA2DS2-VASc評分<2分，或CHA2DS2-VASc評分≥2分但未規(guī)范抗凝治療的患者。

1.3 方法

1.3.1 資料收集收集患者臨床信息，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、服藥情況、CHA2DS2-VASc評分、血瘀證積分等；依據(jù)《2014 AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)患者管理指南》[4]進(jìn)行CHA2DS2-VASc評分；由2位主治及以上職稱的醫(yī)師在場，根據(jù)《實(shí)用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]進(jìn)行血瘀證積分，病史詢問過程中避免誘導(dǎo)性提問。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。觀察數(shù)據(jù)以M(Q1,Q3)表示，2組間數(shù)據(jù)比對采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，利用χ2檢驗(yàn)對分類資料進(jìn)行單因素相關(guān)性分析，采用Spearman分析進(jìn)行雙變量相關(guān)性分析，用Logistic回歸進(jìn)行多因素相關(guān)性分析，采用ROC曲線評價(jià)診斷性能，用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行生存分析，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型獲得風(fēng)險(xiǎn)比(HR)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較根據(jù)隨訪期內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件情況，將患者分為無事件組134例，血栓事件組17例。2組間的慢性心力衰竭、服藥依從性、CHA2DS2-VASc評分及血瘀證積分比較，均P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較 [例，%(Q1,Q2)]

2.2 血瘀證積分與臨床資料雙變量相關(guān)性分析將血瘀證積分與表1中的因素進(jìn)一步進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，血瘀證積分與慢性心力衰竭、卒中/TIA/血栓史、服藥依從性、CHA2DS2-VASc評分呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.005)。見表2。

表2 血瘀證積分與臨床資料雙變量相關(guān)性分析

2.3 對單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析在校正了慢性心力衰竭、服藥依從性因素后，結(jié)果顯示血瘀證積分與非瓣膜性房顫患者抗凝治療后發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(OR=1.276，95%CI：1.102～1.477，P=0.001)。在單獨(dú)校正CHA2DS2-VASc評分后，多因素Logistic回歸分析仍顯示血瘀證與抗凝治療后發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(OR=1.330，95%CI：1.162～1.521，P<0.001)。

2.4 ROC曲線分析血瘀證積分預(yù)測非瓣膜性房顫患者3個(gè)月內(nèi)血栓栓塞事件的臨界值為9.5分時(shí)，敏感度為58.8%，特異度82.8%，AUC為0.796(95%CI：0.690～0.902，P<0.001)。見圖1。

圖1 血瘀證積分預(yù)測非瓣膜性房顫患者3個(gè)月內(nèi)血栓栓塞事件的ROC分析

2.5 血瘀證積分高于臨界值的非瓣膜性房顫患者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)分析與血瘀證積分低于臨界值(≤9分)的患者比較，高于臨界值(>9分)的患者在3個(gè)月內(nèi)的血栓栓塞事件累積概率顯著增高(Log-rankχ2=16.029，P<0.001)。見圖2。

圖2 血瘀證積分高于臨界值的非瓣膜性房顫患者血栓事件風(fēng)險(xiǎn)累積概率

2.6 血瘀證積分評估3個(gè)月內(nèi)血栓栓塞事件的Cox回歸分析納入年齡、慢性心力衰竭、卒中/TIA/血栓史、服藥依從性、血瘀證積分、CHA2DS2-VASc評分，構(gòu)建多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評價(jià)血瘀證積分預(yù)測患者血栓栓塞事件的性能，結(jié)果顯示：血瘀證積分高于臨界值較未高于臨界值的患者在3個(gè)月內(nèi)的血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR：3.251，95%CI：1.050～10.066，P<0.05)，服藥依從性差相對于依從性好的患者在3個(gè)月內(nèi)的血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR：3.720，95%CI：1.196～11.567，P<0.05)，其他變量對血栓風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 血瘀證積分評估3個(gè)月內(nèi)血栓事件的Cox回歸分析

3 討論

房顫由心房電活動(dòng)紊亂所致，主要癥狀表現(xiàn)為心慌，中醫(yī)沒有對應(yīng)的病名，但在古代文獻(xiàn)中就有很多類似房顫癥狀的描述，漢代張仲景首次提出驚悸、心動(dòng)悸、心下悸等病名，為歷代醫(yī)家所沿用，1997年房顫中醫(yī)病名被正式定名為“心動(dòng)悸”[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀與血栓栓塞事件有著密切聯(lián)系[7]，筆者前期研究發(fā)現(xiàn)血瘀證程度越重，冠狀動(dòng)脈病變程度越嚴(yán)重[8]。近年來有研究表明血瘀證與凝血功能的改變明顯相關(guān)[9]，血瘀證患者的血液具有高凝、凝血纖溶系統(tǒng)失調(diào)、血小板活化、易發(fā)生血栓等特點(diǎn)[10]。王剛等[7]研究認(rèn)為血瘀證與房顫患者血栓栓塞事件獨(dú)立相關(guān)，血瘀證積分或可用于評估房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了血瘀證積分對非瓣膜性房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值。

單因素分析提示，血栓事件組的慢性心力衰竭、服藥依從性、血瘀證積分、CHA2DS2-VASc評分明顯高于無事件組(P<0.05)，與付源等[11]的研究結(jié)果類似。Spearman相關(guān)性分析，血瘀證積分與慢性心力衰竭、卒中/TIA/血栓史、CHA2DS2-VASc評分、服藥依從性均呈正相關(guān)(P<0.005)，上述因素均與房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。在校正了慢性心力衰竭、服藥依從性因素后，結(jié)果顯示血瘀證積分與非瓣膜性房顫患者抗凝治療后發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)(OR=1.276，95%CI：1.102～1.477，P=0.001)。考慮多項(xiàng)研究顯示高CHA2DS2-VASc評分是預(yù)測非瓣膜性房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因子[12，13]，CHA2DS2-VASc評分因素與表1中2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素并不完全一致，故單獨(dú)校正CHA2DS2-VASc評分進(jìn)行Logistic回歸分析，仍提示高血瘀證積分是非瓣膜性房顫血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.330，95%CI：1.162～1.521，P<0.001)。

ROC曲線分析顯示，血瘀證積分預(yù)測非瓣膜性房顫患者3個(gè)月內(nèi)血栓事件AUC為0.796，當(dāng)房顫患者血瘀證積分>9.5分時(shí)，應(yīng)警惕血栓栓塞可能，此時(shí)有良好的特異性，但敏感性較低。用Kaplan-Meier生存分析、Cox比例回歸模型進(jìn)一步評價(jià)血瘀證積分預(yù)測房顫患者3個(gè)月內(nèi)血栓栓塞事件的性能，高于臨界值(>9分)的患者在3個(gè)月內(nèi)的血栓栓塞事件累積概率顯著增高(Log-rankχ2=16.029，P<0.001)，Cox分析HR值為3.251(95%CI: 1.050～10.066，P<0.05)。研究表明，血瘀證積分增高可作為預(yù)測非瓣膜性房顫血栓栓塞事件的獨(dú)立評估指標(biāo)，但考慮敏感性較低，宜聯(lián)合其他評估指標(biāo)及結(jié)合臨床情況進(jìn)行分析以減少漏診。另一方面亦提示在抗凝治療基礎(chǔ)上進(jìn)行中醫(yī)的活血化瘀治療改善機(jī)體血瘀證情況可減少房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，表明中西醫(yī)結(jié)合對非瓣膜性房顫的治療具有綜合優(yōu)勢。

本研究具有一定的局限性：并未對血瘀證各條積分項(xiàng)目進(jìn)行輕中重分層評分以更能真實(shí)體現(xiàn)血瘀證程度，因而導(dǎo)致ROC曲線最佳切點(diǎn)的敏感度較低；臨床數(shù)據(jù)收集不夠全面，如對血瘀證更進(jìn)一步的辨證分型，因此未能對不同病因的血瘀證人群進(jìn)行進(jìn)一步的分析。

此外，隨訪內(nèi)發(fā)生血栓事件的病例多為服藥依從性較差的患者，說明在充分中西醫(yī)結(jié)合治療情況下，加強(qiáng)患教、提高患者服藥依從性亦相當(dāng)重要。

綜上所述，一些非瓣膜性房顫血瘀證患者即使抗凝治療后仍有很大的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，因此如何及時(shí)識別、臨床干預(yù)以避免嚴(yán)重臨床后果十分重要。本研究結(jié)果提示血瘀證積分是非瓣膜性房顫血瘀證患者發(fā)生血栓栓塞事件的獨(dú)立預(yù)測因素，在結(jié)合臨床情況下或可作為早期預(yù)警血栓風(fēng)險(xiǎn)的有效方式，并進(jìn)一步指導(dǎo)房顫的中西醫(yī)臨床診療。