膽汁酸G蛋白偶聯(lián)受體5在非病毒性肝病中的作用

周 群，張 華， 劉 平， 陳佳美

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院， 上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所，肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院， 上海市中醫(yī)藥化學(xué)生物學(xué)前沿基地， 上海 201203

非病毒性肝病涉及免疫、遺傳、代謝等多種病因，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)、自身免疫性肝病和膽汁淤積性肝病等是其主要病種。膽汁酸G蛋白偶聯(lián)受體5(Takeda G protein-coupled receptor-5, TGR5)是一類經(jīng)典的膽汁酸膜受體，表現(xiàn)出多重生物學(xué)功能，參與體內(nèi)多種代謝和免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展。TGR5在非病毒性肝病領(lǐng)域中也發(fā)揮著非常重要的生物學(xué)作用，研究發(fā)現(xiàn)天然藥物中存在靶向TGR5的小分子激動(dòng)劑，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)有望未來(lái)用于治療非病毒性肝病，現(xiàn)將當(dāng)前最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 TGR5的結(jié)構(gòu)及組織分布與功能

TGR5是一種由初級(jí)和次級(jí)膽汁酸激活的膜型G蛋白偶聯(lián)受體，又稱為Gpbar1、M-BAR、GPR131或BG37，由Maruyama等[1]于2002年首次發(fā)現(xiàn)，包含993個(gè)堿基對(duì)，編碼330個(gè)氨基酸，形成7個(gè)螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域，其結(jié)構(gòu)高度保守。次級(jí)膽汁酸石膽酸和脫氧膽酸是TGR5最強(qiáng)的內(nèi)源性配體，初級(jí)膽汁酸膽酸和鵝去氧膽酸在一定程度上也可以激活TGR5。TGR5在人和動(dòng)物體內(nèi)如脾臟、腎臟、肺臟、肝臟、膽囊、腸和骨骼肌等組織及肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞、胰島細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞等均廣泛表達(dá)[2-3]。TGR5信號(hào)通過(guò)介導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)、蛋白激酶B(AKT)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated protein kinase, ERK)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)控膽汁酸穩(wěn)態(tài)、基礎(chǔ)代謝及減輕炎癥反應(yīng)等重要作用。

1.1 TGR5維持膽汁酸穩(wěn)態(tài) 在靜息狀態(tài)下，TGR5是由α、β和γ亞基組成的低親和力的G蛋白復(fù)合物，一旦與膽汁酸結(jié)合后，解離的α亞基激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)，將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為cAMP，從而誘導(dǎo)蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)，參與下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄[4]。TGR5可以與膽汁酸相互作用，影響膽汁酸合成與代謝。TGR5表達(dá)的缺失可致膽汁酸合成的經(jīng)典途徑增強(qiáng)、替代途徑被抑制，表現(xiàn)為TGR5-/-小鼠的膽汁酸池疏水性指數(shù)升高，?；悄懰岷团；敲撗跄懰犸@著增加，?；?α-鼠膽酸和?；?β-鼠膽酸減少，且替代途徑限速酶CYP27a1和CYP7b1水平顯著降低[5]。TGR5選擇性激動(dòng)劑6α-乙基-23(S)-甲基膽酸(S-EMCA, INT-777)則可減少肝臟中膽汁酸合成經(jīng)典途徑關(guān)鍵酶CYP8b1的表達(dá)[6]。

1.2 TGR5調(diào)節(jié)基礎(chǔ)代謝 現(xiàn)有證據(jù)表明，TGR5信號(hào)有助于調(diào)節(jié)糖脂代謝和水代謝，促進(jìn)能量消耗以提高基礎(chǔ)代謝率。TGR5可促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞和胰島細(xì)胞中胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptides, GLP)和酪酪肽(peptide YY, PYY)的釋放，通過(guò)前轉(zhuǎn)化酶1的cAMP/PKA/CREB依賴性激活增強(qiáng)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，從而改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性[7]。TGR5在骨骼肌中的表達(dá)可因運(yùn)動(dòng)而增加，肌肉特異性TGR5過(guò)表達(dá)通過(guò)誘導(dǎo)肌肉肥大增加呼吸交換率，激活糖酵解通量以改善葡萄糖清除率[8]。TGR5信號(hào)的激活也可減少氧化低密度脂蛋白的攝取，抑制巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)堆積和泡沫細(xì)胞形成，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[9]。

此外，TGR5還參與調(diào)節(jié)腎臟的水代謝，刺激TGR5可觸發(fā)跨膜水轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)cAMP-PKA信號(hào)通路上調(diào)腎臟水通道蛋白2表達(dá)以減輕鋰誘導(dǎo)的腎損害[10]。TGR5對(duì)能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)控在于通過(guò)增加環(huán)腺苷酸酶依賴性甲狀腺激素激活2型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶的活性，并介導(dǎo)ERK/DRP1通路誘導(dǎo)線粒體分裂和脂肪氧化來(lái)增加棕色脂肪組織的能量消耗、促進(jìn)米色脂肪細(xì)胞重塑，從而提高基礎(chǔ)代謝率，防止肥胖和胰島素抵抗[11]。

1.3 TGR5減輕炎癥反應(yīng) 炎癥是機(jī)體對(duì)微生物和其他病原體的一種模式化反應(yīng)，活化的TGR5受體在生物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及免疫性疾病中均展現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的作用，涉及cAMP、AKT、NF-κB等多條信號(hào)通路。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)，TGR5可與E3泛素連接酶相互作用，通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶8/炎癥小體3(cysteinyl aspartate specific proteinase-8/NOD-like receptor protein 3, Caspase-8/NLRP3)的積累以抑制神經(jīng)炎癥，從而改善缺血性腦卒中的預(yù)后，或介導(dǎo)cAMP/PKA/CREB信號(hào)軸減弱蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷及膿毒癥的神經(jīng)炎癥，改善認(rèn)知障礙[13-14]。在心血管系統(tǒng)的研究中，TGR5激活可抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和誘導(dǎo)核因子E2相關(guān)因子2/血紅素氧合酶1(nuclear factor E2-related factor 2/heme oxygenase-1, Nrf2/HO-1)通路發(fā)揮抗炎和抗氧化作用，抑制高糖對(duì)心肌細(xì)胞的直接代謝性損傷和心肌成纖維細(xì)胞的炎性變化，改善心肌梗死后的心臟功能[15-16]，并通過(guò)AKT/GSK-3β途徑減輕心肌缺血再灌注損傷，上調(diào)活性氧生成，穩(wěn)定線粒體膜電位，維持心肌穩(wěn)態(tài)[17]。TGR5對(duì)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的拮抗和Nrf2信號(hào)通路的激活也存在于消化系統(tǒng)如肝臟和胃的炎癥反應(yīng)中，可見(jiàn)促炎細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)降低，巨噬細(xì)胞表型出現(xiàn)向M2型極化的趨勢(shì)[18-19]。對(duì)免疫性疾病的研究[20-21]表明，激活TGR5可顯著抑制NF-κB的活化，阻抑實(shí)驗(yàn)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和自身免疫性葡萄膜炎的進(jìn)展。

2 TGR5在非病毒性肝病中的調(diào)控作用

TGR5主要在肝臟的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及活化的肝星狀細(xì)胞中表達(dá)，目前認(rèn)為TGR5是一種肝保護(hù)因子，對(duì)減輕肝臟炎癥、維持肝臟穩(wěn)態(tài)有重要作用[22]。TGR5能夠通過(guò)調(diào)節(jié)膽管上皮通透性而保護(hù)肝臟免受膽汁酸超載，TGR5基因的缺失則更易引起炎癥性和膽汁淤積性肝損傷[23]。

2.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是指除外酒精、藥物等其他明確的肝損害因素，以影像學(xué)或組織學(xué)存在彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變(超過(guò)5%)為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD是一種復(fù)雜的多因素代謝疾病，與胰島素抵抗、肥胖和遺傳易感性等多種病因相關(guān)，目前已成為西方發(fā)達(dá)國(guó)家首位慢性肝病，并呈全球化發(fā)展趨勢(shì)，發(fā)病率不斷增加，嚴(yán)重危害人類健康并對(duì)社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[24]。

NAFLD發(fā)病機(jī)制包括但不限于肝細(xì)胞內(nèi)表觀遺傳學(xué)與重要代謝途徑的改變、脂肪因子表達(dá)和分泌異常、腸道菌群失調(diào)、免疫細(xì)胞功能改變等，TGR5主要通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸、糖脂及能量代謝減輕NAFLD的肝脂肪變性和炎癥的發(fā)展。TGR5在患有非酒精性脂肪性肝炎的人、小鼠肝組織中表達(dá)均顯著降低，TGR5-/-小鼠表現(xiàn)出NLRP3炎癥小體活化和Caspase-1激活增加、促炎因子水平升高，肝臟脂肪酸氧化率增加、攝取率減少，膽汁中膽汁酸成分顯著改變，而增強(qiáng)TGR5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可減輕肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)，抑制M1型巨噬細(xì)胞極化、促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化[25]。對(duì)高脂飲食(high-fat diet, HFD)喂養(yǎng)的TGR5-/-小鼠進(jìn)行垂直袖狀胃切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)，TGR5在減輕體質(zhì)量、改善血糖水平、減少肝臟脂肪變性和增加術(shù)后能量消耗等方面具有重要作用[26]。

目前用于治療實(shí)驗(yàn)性NAFLD的TGR5選擇性激動(dòng)劑有RDX8940和INT-777。RDX8940作為一種不與暴露于腸腔的藥理靶標(biāo)結(jié)合且無(wú)致突變的口服TGR5激動(dòng)劑，可誘導(dǎo)小鼠腸道L細(xì)胞分泌GLP-1、GLP-2和PYY，并改善NAFLD和輕度胰島素抵抗模型小鼠的肝脂肪變性和胰島素敏感性，且不會(huì)抑制小鼠的膽囊排空[27]。INT-777是膽酸衍生物，可增加HFD喂養(yǎng)小鼠的能量消耗，控制體質(zhì)量增加，改善異常的肝酶活性與肝臟脂肪變性[28]。

2.2 酒精性肝病(ALD) 長(zhǎng)期過(guò)量飲酒會(huì)導(dǎo)致ALD的發(fā)生，初始階段表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累，從單純的脂肪變性發(fā)展為慢性炎癥和肝損傷，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟疾病。ALD是遺傳、性別、免疫和微生物群等多種因素相互作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及乙醇氧化代謝、脂質(zhì)代謝、炎癥和免疫反應(yīng)等[29]。

腸道微生物群被認(rèn)為是ALD肝損傷嚴(yán)重程度的關(guān)鍵因素，ALD患者、小鼠模型的血清和肝臟膽汁酸譜也均發(fā)生變化?，F(xiàn)有研究[30]證實(shí)，ALD動(dòng)物模型中TGR5的缺乏可引起腸道微生物群失調(diào)，這與血漿和肝臟中次級(jí)膽汁酸水平的降低有關(guān)，這種減少也與回腸法尼醇X受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)降低、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15合成減少相關(guān)，從而影響膽汁酸合成和巨噬細(xì)胞的募集，加重酒精引起的肝脂肪變性和炎癥。而TGR5激活后可通過(guò)促進(jìn)棕色脂肪組織中游離脂肪酸β-氧化，顯著改善肝臟脂質(zhì)積累，從而抑制ALD的進(jìn)展[31]。

盡管ALD和NAFLD分別有不同的觸發(fā)因素，但這兩種肝臟疾病具有重疊的病理生理機(jī)制，因此對(duì)急性和慢性ALD模型給予INT-777治療也可有效減輕其病理變化，降低肝脂肪酸合成酶和成脂基因的表達(dá)，抑制ALD模型的肝損傷，其機(jī)制與cAMP/PKA途徑的激活有關(guān)[32]。

2.3 原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC) PSC是一種以持續(xù)性肝內(nèi)外膽管慢性炎癥和進(jìn)行性纖維化為特征的特發(fā)性、異質(zhì)性自身免疫性肝病[33]。PSC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要認(rèn)為遺傳、環(huán)境、腸道微生物群和腸-肝軸失調(diào)、膽汁成分和膽管上皮細(xì)胞表型的變化等危險(xiǎn)因素均與PSC發(fā)生相關(guān)。PSC可能長(zhǎng)期無(wú)癥狀，但出現(xiàn)侵襲性病變后可致膽道梗阻和炎癥反復(fù)發(fā)作，從而進(jìn)展至終末期肝病[34]。

經(jīng)驗(yàn)證的幾項(xiàng)大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了PSC患者隊(duì)列中的基因易感位點(diǎn)，其中包含TGR5基因座的染色體區(qū)域2q35為PSC易感基因座，且TGR5基因上的單核苷酸多態(tài)性外顯子rs11554825可影響疾病易感性[35]，這表明TGR5是PSC的可能致病基因，其相關(guān)途徑可能參與PSC的發(fā)生。最新進(jìn)展也表明，TGR5在PSC患者和自發(fā)性PSC小鼠模型(Mdr2-/-/Abcb4-/-)的肝臟中表達(dá)均下調(diào)，TGR5水平的降低促進(jìn)反應(yīng)性膽管上皮細(xì)胞表型的發(fā)展，加重膽道損傷[36]，而FXR/TGR5雙重激動(dòng)劑INT-767干預(yù)后可顯著改善PSC小鼠的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平，減輕肝組織炎癥和纖維化程度[37]，因此進(jìn)一步探討TGR5在PSC中的作用對(duì)闡明該疾病的發(fā)病機(jī)制與開(kāi)發(fā)有效的TGR5激動(dòng)劑相關(guān)藥物研究具有重要意義。

2.4 膽汁淤積性肝病 膽汁淤積性肝病是臨床上與多種肝病相關(guān)的病變，由于膽管阻塞或肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜的膽鹽輸出泵被抑制，導(dǎo)致膽汁分泌紊亂和肝臟中膽汁酸或其結(jié)合鹽的過(guò)度積累，膽汁淤積的病理表現(xiàn)往往伴隨著肝臟中膽汁酸濃度及成分的變化。如果缺乏有效的干預(yù)，持續(xù)的膽汁淤積最終會(huì)進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭[38]。目前認(rèn)為，氧化應(yīng)激、炎癥損傷和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白紊亂是與膽汁淤積發(fā)展相關(guān)的潛在病理機(jī)制。

TGR5在膽汁淤積的發(fā)生中可起到保護(hù)作用，通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB、AKT等相關(guān)信號(hào)通路影響膽汁淤積性肝損傷的發(fā)展過(guò)程。TGR5的激活會(huì)觸發(fā)碳酸氫根傘的形成，促進(jìn)緊密連接的完整性，并通過(guò)陰離子交換劑2介導(dǎo)膽小管碳酸氫鹽的分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡，保護(hù)膽管上皮細(xì)胞免受膽汁酸毒性[39]，其缺失則會(huì)加重膽管結(jié)扎或石膽酸誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝病模型的肝臟損傷，增加肝組織趨化因子和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌[40-41]。進(jìn)一步研究[42-43]表明，TGR5激活后可通過(guò)抑制NF-κB依賴性促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和激活Nrf2/HO-1信號(hào)傳導(dǎo)減少活性氧的生成，也可促進(jìn)β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)以激活PI3K/AKT信號(hào)通路，從而抑制炎癥反應(yīng)。

3 TGR5天然小分子激動(dòng)劑在非病毒性肝病中的應(yīng)用

齊墩果酸(oleanolic acid, OA)是一種廣泛存在于天然食用和藥用植物中的五環(huán)三萜類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌、保肝、降血脂等廣泛的生物活性與藥理作用[44]。OA可以使細(xì)胞內(nèi)鈣離子快速釋放，通過(guò)激活TGR5/AC/cAMP/PKA依賴性途徑直接刺激胰島素分泌[45]，也可與TGR5/cAMP/PKA通路偶聯(lián)，抑制RhoA/Rho激酶途徑導(dǎo)致胃平滑肌松弛[46]。在非病毒性肝病領(lǐng)域的研究中，已證實(shí)OA可通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟中脂肪酸從頭合成相關(guān)基因來(lái)減少長(zhǎng)期果糖過(guò)量攝入或HFD誘導(dǎo)的NAFLD模型的脂質(zhì)沉積、代謝紊亂和肝脂肪變性的發(fā)展[47]。OA也可通過(guò)誘導(dǎo)Nrf2相關(guān)抗氧化酶表達(dá)維持氧化還原平衡，調(diào)節(jié)乙醇代謝和炎癥通路，減輕ALD模型的氧化損傷[48]。低劑量的OA對(duì)膽管結(jié)扎或石膽酸誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝病模型有保護(hù)作用，主要通過(guò)激活Nrf2并上調(diào)藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因多藥耐藥相關(guān)蛋白，抑制肝臟限速合成酶CYP7a1、CYP7b1和攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體NTCP、OATP1B1的表達(dá)，從而促進(jìn)毒性膽汁酸和其他化學(xué)物質(zhì)從肝細(xì)胞中排出[49]。

熊果酸(ursolic acid, UA)是OA的同分異構(gòu)體，其多重藥理作用包括抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗細(xì)胞凋亡等已被證實(shí)[50]。UA也可激活TGR5受體，濃度依賴性地增加體內(nèi)外GLP-1的分泌。既往研究報(bào)道，UA可通過(guò)改善脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，即上調(diào)脂肪酸氧化基因和下調(diào)脂肪生成基因，調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α途徑有效改善HFD誘導(dǎo)的NAFLD模型中的肝脂肪變性和代謝紊亂[51]，或通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路抑制脂質(zhì)合成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制NAFLD的發(fā)展[52]。UA改善ALD的效應(yīng)機(jī)制則是通過(guò)調(diào)節(jié)腸-肝軸，改善酒精引起的腸道氧化應(yīng)激和腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)受損的腸道屏障功能[53]。此外，提取自柑橘屬的檸檬苦素類三萜化合物諾米林和黃柏酮也是TGR5的天然小分子激動(dòng)劑，能夠以劑量依賴性方式刺激TGR5的轉(zhuǎn)錄活性，對(duì)HFD模型發(fā)揮抗肥胖和抗血糖升高的作用[54]。

中草藥中同樣發(fā)現(xiàn)了潛在的天然TGR5激動(dòng)劑，如從三七莖葉中分離出的活性化合物三七皂苷Ft1可激活白色脂肪組織中TGR5/cAMP/PKA通路誘導(dǎo)脂質(zhì)分解、增加能量代謝，并激活腸道TGR5促進(jìn)GLP-1的釋放，改善HFD小鼠模型的胰島素抵抗[55]。提取自人參根莖的人參皂苷Ro可通過(guò)激活TGR5促進(jìn)GLP-1的分泌，增加能量消耗，改善HFD誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗[56]。黃連中的黃連生物堿也具有激活TGR5的作用，通過(guò)促進(jìn)膽汁酸肝腸循環(huán)，調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝和腸道微生物群改善高脂血癥[57]。

4 小結(jié)與展望

隨著人民生活水平的不斷提高和臨床檢測(cè)技術(shù)手段的革新，非病毒性肝病的發(fā)病率及檢出率正在逐年上升，對(duì)非病毒性肝病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行廣泛深入研究是當(dāng)前此類疾病防治的重點(diǎn)難點(diǎn)問(wèn)題。G蛋白偶聯(lián)受體是最大的膜蛋白家族，在諸多生理和病理過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。TGR5作為與膽汁酸特異性結(jié)合的細(xì)胞表面受體，主要通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和/或信號(hào)級(jí)聯(lián)對(duì)多種膽汁酸產(chǎn)生反應(yīng)，多通路地參與體內(nèi)諸多代謝途徑(包括膽汁酸合成、糖脂和水代謝、能量消耗等)及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，與非病毒性肝病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

TGR5已被證明在多種非病毒性肝病模型中具有肝保護(hù)作用，通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可減輕肝臟炎癥反應(yīng)、抑制肝脂肪變性、改善膽汁酸穩(wěn)態(tài)，對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有重要影響，因此有望成為未來(lái)治療的潛在靶點(diǎn)，并已發(fā)現(xiàn)且開(kāi)發(fā)了其特異性配體和選擇性激動(dòng)劑。然而，肝臟TGR5信號(hào)對(duì)多種代謝途徑的廣泛影響使TGR5的治療靶向復(fù)雜化，對(duì)于TGR5的多態(tài)性研究還不夠深入，因此仍需要更多的研究探索以進(jìn)一步解析肝臟中TGR5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的上、下游介質(zhì)或與其他受體、代謝通路的交互作用，從而明確TGR5參與不同非病毒性肝病發(fā)病機(jī)制的作用特征，并逐步發(fā)掘出其在非病毒性肝病臨床診療中的運(yùn)用價(jià)值，研發(fā)靶向TGR5治療的新藥。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周群負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫(xiě)綜述；張華負(fù)責(zé)修改論文；劉平、陳佳美負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，修改審校文章及最后定稿。