宮頸癌的免疫治療：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的到來

張穎 吳月玲

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)中心（廣東湛江 524001）

宮頸癌是威脅全球女性健康的惡性腫瘤之一，2020年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例約60.4 萬，其中我國(guó)宮頸癌新發(fā)病例近11 萬，病死例數(shù)4.77 萬，分別約占全球發(fā)病和病死總數(shù)的18.3%和17.6%［1］。根據(jù)患者的疾病分期和臨床病理，初步診斷后的一線治療包括手術(shù)、同期放化療、單獨(dú)放療及序貫放化療，雖然早期宮頸癌大多可治愈，但晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療選擇有限，手術(shù)治療晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者效果甚微，目前多以放化療或者單純放療或者序貫放化療等方式相結(jié)合用于臨床治療，主要分為體外放射治療以及近距離放射治療，但由于放療對(duì)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源要求高以及目前臨床對(duì)放療藥物劑量研究的局限性，放療的應(yīng)用還不是十分成熟［2］。所以長(zhǎng)期以來，鉑類化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗一直是晚期及轉(zhuǎn)移性宮頸癌化療的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但數(shù)據(jù)表明5年生存率僅為17%［3-4］，特別是在含鉑一線治療進(jìn)展后，單用順鉑和順鉑聯(lián)合治療的有效率分別為13%和36%［5］，以此為基礎(chǔ)的晚期宮頸癌患者復(fù)發(fā)率可達(dá)20%［6］。因此，晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療一直是診治的難點(diǎn)。

近年來，免疫治療在不同的惡性腫瘤患者中取得了突破性進(jìn)展，已有研究表明［7］，免疫治療可以在宮頸癌中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，且更有效、更特異性地靶向癌細(xì)胞，為改善宮頸癌患者的治療和生存提供了希望。因此，為了給晚期宮頸癌患者的診治提供新思路，本文將以宮頸癌免疫治療特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的發(fā)展及機(jī)制為切入點(diǎn)，結(jié)合其臨床試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)目前宮頸癌免疫治療的現(xiàn)狀及困境進(jìn)行探討。

1 免疫治療的發(fā)展及機(jī)制

免疫治療至今已有百年沉浮史，直到2018年，美國(guó)及日本免疫學(xué)家在癌癥療法以及免疫負(fù)調(diào)控的抑制領(lǐng)域所作出的貢獻(xiàn)被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，從此，免疫治療進(jìn)入大眾視野并呈快速發(fā)展階段。

惡性腫瘤患者進(jìn)行免疫治療主要是基于免疫循環(huán)，即癌細(xì)胞在人體內(nèi)釋放抗原并呈遞，啟動(dòng)和激活免疫反應(yīng)，至T 細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞遷移，并識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞這個(gè)過程。而在這個(gè)循環(huán)中，使用不同藥物在不同的步驟進(jìn)行干預(yù)以達(dá)到刺激或抑制免疫效應(yīng)的目的，就是免疫治療。其中根據(jù)作用機(jī)制的不同，免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼T 細(xì)胞免疫療法、抗體?藥物偶聯(lián)物、治療性HPV 疫苗等，而針對(duì)宮頸癌的多種免疫治療方法目前大多數(shù)都已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（圖1）。

圖1 宮頸癌的多種免疫治療方法Fig.1 Multiple immunotherapy approaches for cervical cancer

目前在實(shí)體瘤中研究最為廣泛的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，主要包括PD?1（程序性細(xì)胞死亡蛋白1）/PD?L1（程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1）抗體和CTLA4（細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4）抗體的治療。PD?1 主要表達(dá)于T 細(xì)胞表面，PD?L1 廣泛表達(dá)于各個(gè)組織中，包括腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞，二者結(jié)合可以抑制T 細(xì)胞殺傷作用，達(dá)到負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用［8］。在正常組織中，這個(gè)負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)制可以保護(hù)機(jī)體不被外界攻擊，而在腫瘤微環(huán)境中，這種負(fù)向調(diào)節(jié)被腫瘤細(xì)胞利用以達(dá)到免疫逃逸的目的。因此，使用PD?1/PD?L1 抗體，其競(jìng)爭(zhēng)性的與PD?1 或PD?L1 結(jié)合，避免T 細(xì)胞的活化被抑制，恢復(fù)T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而殺死癌細(xì)胞，就是免疫治療最為熱點(diǎn)的治療方法之一。另外，CTLA4 也是常見的靶向分子，通過與CD28競(jìng)爭(zhēng)性與宮頸癌細(xì)胞上的B7 結(jié)合，當(dāng)CD28?B7 的表達(dá)比CTLA?4?B7 少時(shí)，將無法激活T 細(xì)胞。另一方面，CTLA?4 還通過下調(diào)宮頸癌細(xì)胞上B7 的表達(dá)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞。由此可見，免疫治療在宮頸癌的治療中存在著巨大的潛力，而對(duì)于PD?1/PD?L1 抗體的深入研究，使其有望成為宮頸癌治療的新方向［9］。

2 宮頸癌的免疫治療

研究表明，大多數(shù)的宮頸癌患者有人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染［10］，對(duì)大多數(shù)人來說，這種感染可以被徹底清除，但是持續(xù)性的HPV 感染，特別是高危型HPV16 型和18 型感染更有可能被整合到宿主基因組中，從而導(dǎo)致癌蛋白E6 和E7 的過度表達(dá)，這些癌蛋白通過下調(diào)關(guān)鍵途徑，干擾自然免疫應(yīng)答［11］。有研究指出，HPV 的長(zhǎng)期感染與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，并顯著影響腫瘤組織中PD?L1的表達(dá)［12］。研究發(fā)現(xiàn)，PD?L1 是宮頸癌獲得HPV感染的生物標(biāo)志物，HPV 陽性與PD?L1 表達(dá)增加呈正相關(guān)關(guān)系及CD8+T 細(xì)胞在PD?L1 陽性區(qū)域表達(dá)增加，說明HPV 病毒感染可能通過抑制免疫活化達(dá)到使宮頸病變的目的。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，PD?1/PD?L1 在宮頸癌中表達(dá)顯著增強(qiáng)。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：宮頸癌患者的腫瘤間質(zhì)組織中46.9%～60.8%存在PD?1 陽性表達(dá)，宮頸癌患者的34.4%～96%存在PD?L1 陽性表達(dá)。這些結(jié)果似乎說明了PD?1/PD?L1 抑制劑在HPV 感染的宮頸癌中潛在的治療效果。

接下來，筆者回顧了兩項(xiàng)有關(guān)宮頸癌免疫治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果。帕博利珠單抗（pembrolizumab）單藥在宮頸癌中的應(yīng)用即KEYNOTE?028 研究［13］，納入了24 例復(fù)發(fā)/不可切除的晚期宮頸癌患者，給予帕博利珠單抗，10 mg/kg，每2 周1 次治療，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了17%，6 個(gè)月無進(jìn)展生存（PFS）率為13%，6 個(gè)月總生存（OS）率為66.7%。

基于以上研究，進(jìn)一步開展了KEYNOTE?158［14-15］Ⅱ期籃子研究，納入了98例先前經(jīng)過系統(tǒng)治療的晚期宮頸癌患者，其中97 例分期為Ⅲ-Ⅳ期，83.7%（82例）患者的PD?L1蛋白陽性，治療方案為帕博利珠單抗，200 mg，每3 周1 次治療，ORR 為12.2%，6 個(gè)月PFS 率為25%，6 個(gè)月OS 率達(dá)到了75.2%。

兩項(xiàng)研究的結(jié)論指出：（1）PD?L1 陽性表達(dá)的患者治療效果好，有效率達(dá)14.6%，而PD?L1 陰性的患者治療效果不佳（有效率0%）；（2）單藥的副反應(yīng)主要是甲狀腺功能減退，疲乏，食欲減退等，副作用可以接受。這個(gè)結(jié)果雖然不理想，但對(duì)無藥可救的晚期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者來說，總歸有新藥可以使用了。且以上兩項(xiàng)研究證明，帕博利珠單抗對(duì)晚期/復(fù)發(fā)性宮頸癌具有一定的抗腫瘤效果。對(duì)于帕博利珠單抗而言，PD?L1 的表達(dá)或可作為潛在的預(yù)測(cè)治療效果的標(biāo)志物。因此2019年NCCN 指南也采納了這個(gè)證據(jù)，即推薦帕博利珠單抗用于化療中或化療后疾病進(jìn)展、PD?L1表達(dá)（綜合陽性評(píng)分≥1）陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療。

3 宮頸癌免疫治療的應(yīng)用

如前文所述，HPV 相關(guān)的宮頸癌患者可以進(jìn)行免疫治療，特別對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及不可切除的宮頸癌患者，PD?L1（CPS≥1）可用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。而對(duì)于非HPV 感染引起的宮頸癌患者，目前相關(guān)的基礎(chǔ)研究不多。但總體來講，在非HPV 感染的宮頸癌患者中，腫瘤微環(huán)境是一種非炎癥性的狀態(tài)。但腫瘤抗原在這種環(huán)境中也是存在的。通過免疫調(diào)控，增強(qiáng)抗腫瘤T 細(xì)胞的激活，消除和阻斷免疫抑制細(xì)胞和免疫抑制分子，也可讓PD?1/PD?L1 抑制劑的治療變得有效。今后還需要更多的研究。

而早期宮頸癌患者的免疫治療研究較少。對(duì)于Ⅰ期宮頸癌，手術(shù)治療后5年生存率能達(dá)到95%左右，接近治愈，IB 期也可以達(dá)到80%左右，也算理想。另一方面，早期肺癌使用PD?1 抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明［16］，博利珠單抗治療早期可切除NSCLC 患者的反應(yīng)率高于晚期NSCLC 患者的反應(yīng)率，效果更佳。因此，免疫治療對(duì)于早期宮頸癌患者的應(yīng)用效果也值得期待。目前已經(jīng)有新輔助治療以及輔助治療開展了PD?1 抑制劑的研究［17］，并取得了不錯(cuò)的結(jié)果，未來期待通過免疫治療或聯(lián)合治療最終能取代手術(shù)和放化療。

4 宮頸癌免疫治療的現(xiàn)狀及困境

腫瘤的高突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）等多種分子特征有力地支持了免疫治療在宮頸癌中的應(yīng)用［18］。宮頸癌是一種具有高TMB 的腫瘤，腫瘤突變負(fù)荷越高，則認(rèn)為該瘤種在突變過程中可釋放更多的腫瘤免疫抗原供免疫細(xì)胞識(shí)別，因而免疫治療效果可能更好［19］。近年來，宮頸癌靶向免疫系統(tǒng)的各種治療方法取得了許多突破性的結(jié)果［20-22］，除上面講述的免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，針對(duì)宮頸癌的多種免疫治療方法目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的階段（圖1）［23］。

總體來說，免疫治療單藥有效率低，業(yè)界也開始嘗試聯(lián)合療法，這些研究的聯(lián)合方式主要采取的是已有的治療手段（如免疫、放療、化療或靶向治療等）以期達(dá)到更高的反應(yīng)率。因此，多項(xiàng)一線化療聯(lián)合免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中最受關(guān)注的是KEYNOTE?826 的3 期臨床研究［24］，該研究納入全球19 個(gè)國(guó)家151 地區(qū)持續(xù)性、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者617 例，研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療±貝伐珠單抗對(duì)比安慰劑能延長(zhǎng)PD?L1 陽性、持續(xù)性、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的PFS 和OS，PD?L1 陽性患者尤其CPS > 10 患者獲益更明顯?；谠撗芯?，2021年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類化療（加或不加貝伐單抗），用于一線治療經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)為腫瘤表達(dá)PD?L1（CPS ≥1）的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性的宮頸癌患者［25］。同時(shí)2022年宮頸癌NCCN 指南指出，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌（鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或腺鱗癌）的一線聯(lián)合治療，推薦PD?L1 陽性患者首選抗PD?1 抗體或PD?1 抑制劑聯(lián)合化療和貝伐珠單抗治療［26］。但是，雖然KEYNOTE?826 研究為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和晚期宮頸癌患者的治療帶來了希望，但延長(zhǎng)PFS 也僅2 個(gè)月左右，2年OS 率僅增加10%，即使加上PD?1，中位生存期也僅僅為10 個(gè)月左右。因此，晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮頸癌患者的治療還有很長(zhǎng)的路要走。

5 總結(jié)

晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌預(yù)后差，治療效果不理想。目前NCCN 指南在一線治療及二線治療均推薦免疫治療在這類患者中的應(yīng)用，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥的臨床應(yīng)用仍應(yīng)持有謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。免疫治療聯(lián)合化療及靶向藥物作為一線治療有一定的效果，但對(duì)于特殊類型的宮頸癌比如宮頸內(nèi)分泌腫瘤的治療效果，對(duì)于非HPV 感染的宮頸癌治療效果以及對(duì)于PD?L1 陰性表達(dá)患者該如何治療等目前研究很少甚至沒有答案，還需要更多的前瞻性研究來明確免疫治療和聯(lián)合治療對(duì)這些患者的治療效果，讓醫(yī)生對(duì)所有宮頸癌患者不再遺憾就診太晚和治療手段太少，從而實(shí)現(xiàn)真正意義上的精準(zhǔn)治療。