基于數(shù)據(jù)挖掘探討宋代治療蕁麻疹的用藥規(guī)律

張小燕 程皓洋 曲劍華

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，北京 100010

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及血管通透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，多表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，約20%的患者伴有血管性水腫[1-2]。本病病因復(fù)雜，目前多認(rèn)為與食物、吸入物、感染、藥物、物理因素、昆蟲叮咬、精神因素、內(nèi)分泌改變、遺傳因素等相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制為肥大細(xì)胞通過免疫和非免疫機(jī)制被誘導(dǎo)活化，從而釋放組胺所致[3-4]。西醫(yī)以對癥治療為主，首選抗組胺藥物，重癥者需加用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等[5]，部分難治性慢性蕁麻疹采用補(bǔ)骨脂素加長波紫外線或中波紫外線治療[6]。但部分患者停藥后易反復(fù)，治療的效果及安全性欠理想[7]。宋代是我國歷史上對醫(yī)藥問題最為關(guān)注的王朝，政府推行“右文崇儒”，提倡“抑巫揚醫(yī)”，同時設(shè)立校正醫(yī)書局集中校對了一批中醫(yī)古籍，組織編修大型方書，并成為宋之后的定型化版本，使中醫(yī)學(xué)得到了極大發(fā)展[8-9]。目前，中醫(yī)古籍有關(guān)蕁麻疹的內(nèi)容尚待挖掘，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，探討宋代治療蕁麻疹的用藥規(guī)律，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索方法

以《中華醫(yī)典》[10]中宋代外科典籍為檢索源，分別以“癮疹”“赤軫”“白軫”“風(fēng)疹”等為主題詞進(jìn)行檢索，提取其中內(nèi)服方劑作為研究對象。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所選條文符合“癮疹”診斷且附有相應(yīng)方劑；②主要用法為內(nèi)服且處方藥物組成完整；③多次刊錄的處方，選取成書年代最早的著作，僅錄入1 次；④對癥加減用藥不予錄入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①單方及外用方劑；②有方無名，或藥物組成不全。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化

參照2020 版 《中華人民共和國藥典》[11]、《中華本草》[12]、《中藥學(xué)》[13]，對中藥名稱及性味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)一，如山梔、山梔子、梔子仁規(guī)范為“梔子”，將芎統(tǒng)一為“川芎”，生地黃與熟地黃因功效不同而分別錄入；經(jīng)炮制后藥物功效不同者分別錄入，如生姜和干姜等。數(shù)據(jù)由2 名人員審核錄入，確保其準(zhǔn)確性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Microsoft Office Excel 2019 建立方藥數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計用藥頻次、藥物類別及性味歸經(jīng)情況；采用IBM SPSS Statistics 22.0、IBM SPSS Modeler 14.1 軟件對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)分析

共納入處方97 首，涉及161 味中藥，總用藥頻次為866，其中單個藥物出現(xiàn)頻次＞10 的中藥共21 味，用藥頻次為429，占總頻次的49.54%。將以上21 味中藥列為高頻藥物，其中防風(fēng)、甘草、刺蒺藜居前3 位。見圖1。

圖1 宋代治療蕁麻疹用藥頻數(shù)前21 味藥物

2.2 藥物功效分析

161 味中藥可以分為19 類，使用頻次最高的是解表藥（219 次），補(bǔ)虛藥（163 次）、清熱藥（99 次）次之。見表1。

表1 藥物功效分析

2.3 藥物性味歸經(jīng)分析

將藥性分為寒、熱、溫、涼、平五性進(jìn)行統(tǒng)計，藥味共涉及甘、苦、辛、澀、酸、咸、淡七類，將澀味歸入酸味，淡味歸入甘味，按酸、苦、甘、辛、咸五味進(jìn)行統(tǒng)計。結(jié)果顯示藥物以溫性最多，寒性藥次之；辛味藥最多，苦味次之；歸肝、脾、肺經(jīng)的藥物使用頻次較高。見圖2～4。

圖2 藥性統(tǒng)計圖

圖3 藥味統(tǒng)計圖

圖4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計圖

2.4 高頻藥物聚類分析

將高頻藥物進(jìn)行聚類分析，結(jié)果得出6 組核心藥物，分別為A1：烏梢蛇、秦艽、枳殼、黃芩、苦參；A2：刺蒺藜、獨活；A3：荊芥穗、牛蒡子；A4：桂枝、白術(shù)、人參、茯苓、細(xì)辛；A5：川芎、當(dāng)歸、麻黃、防風(fēng)、炙甘草、羌活；A6：天麻。見圖5。

圖5 宋代治療蕁麻疹高頻用藥聚類分析樹狀圖（頻次＞10）

2.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

使用IBM SPSS Modeler 14.1，采用Apriori 算法對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，設(shè)置最低支持度8%，最低置信度85%，最大前項數(shù)2，表示為“后項→前項”。見表2、圖6。

圖6 宋代治療蕁麻疹高頻用藥網(wǎng)絡(luò)圖（頻次＞10）

表2 宋代治療蕁麻疹高頻用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討論

蕁麻疹屬于中醫(yī)學(xué)“癮疹”范疇，最早見于《素問·四時刺逆從論》：“少陰有余病皮痹隱軫?！惫偶畬ζ溆涊d頗多，如“赤軫”“白軫”“赤白游風(fēng)”“鬼飯疙瘩”等[14]。病因病機(jī)方面，古人多從“風(fēng)”“虛”論治，如《金匱要略》曰：“風(fēng)氣相搏，風(fēng)強(qiáng)則為癮疹，身體為癢?！盵15]現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為風(fēng)邪是蕁麻疹的核心病機(jī)，可因平素稟賦不耐，復(fù)感風(fēng)邪而誘發(fā)；或飲食不節(jié)，脾虛濕熱內(nèi)蘊；或平素體弱，陰血不足，血虛生風(fēng)所致[16-17]，之所以慢性化是由于在風(fēng)邪之外同時存在虛、瘀、毒等病邪[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，161 味中藥中居于前3 位的是防風(fēng)、甘草、刺蒺藜。防風(fēng)性溫，味辛，微甘，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，具有祛風(fēng)解表、勝濕止痛、止痙作用?！侗静菥V目》釋其名稱由來：“防者，御也，其功療風(fēng)最要?！盵19]張山雷《本草正義》記載：“防風(fēng)，通治一切風(fēng)邪?！盵20]現(xiàn)代藥理研究表明，防風(fēng)具有抗炎、抗過敏、解熱等作用，可抑制組胺釋放[21-22]，因此廣泛應(yīng)用于蕁麻疹的治療。甘草性平，味甘，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥的作用。研究表明，甘草具有廣泛的抗炎、抗菌、神經(jīng)保護(hù)等藥理作用[23-25]，運用甘草治療蕁麻疹旨在補(bǔ)益氣血，同時調(diào)和諸藥。刺蒺藜性微溫，味辛、苦，歸肝經(jīng)，具有平肝解郁、活血祛風(fēng)、明目止癢之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，蒺藜具有抗炎、抗過敏、鎮(zhèn)痛等作用[26]，且防風(fēng)、刺蒺藜合用可明顯拮抗組胺所致的毛細(xì)血管通透性增高，對瘙癢具有明顯的抑制作用[27]。

通過藥物功效分析可知，161 味藥物共涉及19 種，包括解表藥、補(bǔ)虛藥、清熱藥、平肝熄風(fēng)藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥、理氣藥等。居于前3 位的分別是解表藥、補(bǔ)虛藥和清熱藥，平肝熄風(fēng)藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥次之，前6 類藥物用藥頻數(shù)為677 次，占總用藥的78.18%。由此可見，宋代醫(yī)家治療蕁麻疹多以散寒解表、疏風(fēng)清熱、補(bǔ)益氣血、平肝熄風(fēng)為法。風(fēng)邪是蕁麻疹發(fā)病的核心病機(jī)，《內(nèi)經(jīng)》曰“其在皮者，汗而發(fā)之”，治療當(dāng)以解表藥物為主，以達(dá)發(fā)散表邪之效。根據(jù)外感風(fēng)寒、風(fēng)熱表邪的不同，相應(yīng)選擇解表散寒或疏散風(fēng)熱的藥物。本文收錄的補(bǔ)虛藥以補(bǔ)氣為主，其次為補(bǔ)血。《素問·調(diào)經(jīng)論》曰：“氣血不和，百病乃變化而生。”若平素體虛，復(fù)感外邪，正不勝邪，難以驅(qū)散表邪則發(fā)疹，治療應(yīng)以扶正為主，輔以益氣助陽、滋陰養(yǎng)血。

性味歸經(jīng)結(jié)果顯示，溫性藥使用頻次最高，寒性藥次之，五味以辛、苦、甘味藥物為主，主要歸肝、脾、肺經(jīng)。肺主皮毛，其邪在表，治宜辛甘溫解表散寒或辛苦寒疏散清熱；脾主運化，主統(tǒng)血，宜用辛甘溫藥物行氣補(bǔ)血以濡養(yǎng)周身、充養(yǎng)肌膚；肝生風(fēng)，主疏泄，肝經(jīng)藥物的運用蘊含“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之意，同時可調(diào)節(jié)疏導(dǎo)蕁麻疹患者因癥狀反復(fù)，病程遷延所致的焦慮情緒。由此可見，宋代醫(yī)家治療本病多從肝、脾、肺經(jīng)入手，強(qiáng)調(diào)肝脾共治，氣血同調(diào)，同時兼顧心身的調(diào)養(yǎng)。

根據(jù)聚類分析結(jié)果可以得出6 個核心藥物組合。A1：烏梢蛇、秦艽、枳殼、黃芩、苦參，類似“秦艽丸”，其中烏梢蛇、秦艽散寒除濕通絡(luò)，黃芩、苦參清熱利濕，枳殼重在理氣，諸藥合用，兼具祛風(fēng)除濕、清熱解毒之效，善治瘙癢性皮膚病。A2：刺蒺藜、獨活，重在祛風(fēng)散寒止癢，用于治療蕁麻疹偏于風(fēng)寒濕證。A3：荊芥穗、牛蒡子，均為疏風(fēng)清熱之藥，荊芥穗另有透疹止癢之效，兩者配伍用于蕁麻疹急性期或偏于風(fēng)熱者。A4：桂枝、白術(shù)、人參、茯苓、細(xì)辛，類似“四君子湯”，重在補(bǔ)氣益氣健脾，寒邪重者加桂枝、細(xì)辛溫經(jīng)散寒，治療體虛外受風(fēng)寒者。A5：川芎、當(dāng)歸、麻黃、防風(fēng)、炙甘草、羌活，與“當(dāng)歸飲子”相仿，其中川芎、當(dāng)歸、甘草，以補(bǔ)氣養(yǎng)血活血為主，兼顧扶正；麻黃、防風(fēng)、羌活均為解表散寒藥物，發(fā)散之力較強(qiáng)，可驅(qū)邪外出，諸藥共用，兼具養(yǎng)血益氣及祛風(fēng)之效，用于蕁麻疹日久傷及陰血或氣血虧虛，皮疹淡紅，皮膚干燥者。A6：天麻，歸肝經(jīng)，肝生風(fēng)，主疏泄，具有平肝熄風(fēng)、祛風(fēng)通絡(luò)的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，天麻素可減少炎癥介質(zhì)的釋放，減少炎癥細(xì)胞浸潤和增生，抑制血清因子的產(chǎn)生[28-30]。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，常用藥對及藥組為防風(fēng)-麻黃、刺蒺藜，防風(fēng)-黃芩、甘草，人參-茯苓、甘草，甘草-川芎、當(dāng)歸等，與聚類分析結(jié)果大致相同。由此可以得出，宋代醫(yī)家治療蕁麻疹以發(fā)散表邪、補(bǔ)益氣血為主。

蕁麻疹雖為皮膚科常見病，但具有反復(fù)發(fā)作及瘙癢明顯的特點，對臨床治療帶來一定的挑戰(zhàn)。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對《中華醫(yī)典》[10]中宋代治療蕁麻疹的有效處方進(jìn)行用藥規(guī)律分析，發(fā)現(xiàn)宋代醫(yī)家治療本病多從肝、脾、肺經(jīng)論治，善用辛甘溫、辛苦溫、苦寒藥物，并針對風(fēng)寒、風(fēng)熱、陰血不足的不同進(jìn)行辨證施治，以發(fā)散風(fēng)寒、疏風(fēng)清熱、祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益氣血為治法，注重解表藥、補(bǔ)血藥的應(yīng)用。由此可知，宋代醫(yī)家治療本病重視扶正祛邪、氣血同治，同時關(guān)注情志，重視心身的調(diào)養(yǎng)。本研究數(shù)據(jù)分析建立在前人方劑基礎(chǔ)上，以期為臨床治療提供參考意義，分析結(jié)果的有效性需進(jìn)一步結(jié)合臨床驗證。