中醫(yī)藥治療高血壓早期腎損害的用藥規(guī)律

陳凱麗 張單華 徐培聰 王報(bào)林 鄧 偉

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，河南鄭州 450000

高血壓是全球普遍存在的一種心血管綜合征，長(zhǎng)期的高血壓狀態(tài)引起心、腦、腎臟等靶器官的受損也越來(lái)越多。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓人群中有超過(guò)一半的患者合并有其他心血管危險(xiǎn)因素，而存在的危險(xiǎn)因素使患者罹患心血管疾病和腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)成比例升高[1]。持續(xù)高血壓引起的腎臟損害比心、腦損害發(fā)生的時(shí)間更早，并且起病更為隱匿，常因診斷不明確而被忽略，已成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。高血壓腎損害是指原發(fā)性高血壓狀態(tài)引起腎功能或腎臟器官損傷，與機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素過(guò)度激活、代謝和遺傳因素等緊密聯(lián)系[3-4]。高血壓腎損害是繼糖尿病之后進(jìn)展為終末期腎病的第二大病因[5]。高血壓腎損害常見(jiàn)的癥狀有頭暈、頭痛、蛋白尿、血尿和腎功能減退等，而高血壓早期腎損害常無(wú)癥狀，或僅在檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)有微量蛋白尿?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病主要運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物降壓，控制蛋白尿，但長(zhǎng)期預(yù)后較差，難以整體治療[6]。而中醫(yī)藥可能通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑，整體辨證結(jié)合個(gè)體施治來(lái)治療高血壓早期腎損害，具有一定的優(yōu)勢(shì)[7-8]。為發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓早期腎損害的最大作用，本研究將通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法總結(jié)中醫(yī)藥治療高血壓早期腎損害的用藥規(guī)律，為各位醫(yī)者進(jìn)一步深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

以“高血壓”且“早期”且（“腎損傷”或“腎損害”）且（“中醫(yī)”或“中西醫(yī)”）為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2021 年12 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合高血壓腎損害西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且分期屬于早期；②中藥復(fù)方記錄完整且有效；③專家經(jīng)驗(yàn)、驗(yàn)案舉隅、臨床療效觀察類試驗(yàn)；④只納入驗(yàn)案舉隅首診中藥復(fù)方；⑤以口服中藥為主。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①中藥復(fù)方完全相同；②綜述、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、meta 分析、會(huì)議論文和碩博論文；③針刺、灌腸、穴位貼敷等外治法；④文獻(xiàn)記載不完整。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)建立

雙人將符合條件的中藥復(fù)方錄入Microsoft Excel 2019，并進(jìn)行核查，如有異議由第3 位人員進(jìn)行判斷是否能夠納入，建立高血壓早期腎損害文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 中藥名稱規(guī)范化處理

參照《中華本草》[10]、《中藥學(xué)》[11]、《中華人民共和國(guó)藥典》[12]，對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如“淮山藥”規(guī)范為“山藥”，“元參”規(guī)范為“玄參”，“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析

利用Microsoft Excel 2019、SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 26.0 和Cytoscape 38.0 對(duì)納入中藥進(jìn)行頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、系統(tǒng)聚類及網(wǎng)絡(luò)可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果

輸入檢索詞共檢索到667 篇期刊論文，略讀摘要后納入273 篇，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)最終錄入66 篇，涉及69 首中藥復(fù)方，共140 味中藥，總頻次為733，使用頻次居前26 位的中藥見(jiàn)表1。

表1 單味中藥使用頻次（頻次≥8）

2.2 性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

治療高血壓早期腎損害中藥四氣總頻次為733，以平（205 次）為主，見(jiàn)圖1；五味總頻次為1150，以甘（309 次）、苦（269 次）、辛（242 次）居多，見(jiàn)圖2；歸經(jīng)總頻次2025 次，以肝（474 次）、脾（362 次）、腎（305 次）為主，見(jiàn)圖3。

圖1 四氣分布圖

圖2 五味分布圖

圖3 歸經(jīng)分布圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

通過(guò)SPSS Modeler 18.0 的Apriori 模板進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度15%，最小置信度75%，最大前項(xiàng)數(shù)1 進(jìn)行二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到7 組藥對(duì)，見(jiàn)表2。設(shè)置最小支持度15%，最小置信度90%，最大前項(xiàng)數(shù)2 進(jìn)行三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到7 組藥對(duì)，見(jiàn)表3。

表2 復(fù)方中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)組合

表3 復(fù)方中藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)組合

2.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化結(jié)果

應(yīng)用Cytoscape 38.0 對(duì)核心藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化展示，其中中藥所在節(jié)點(diǎn)越大，顏色越深，代表中藥使用頻次越高，在中藥核心網(wǎng)絡(luò)中地位越重要；兩味中藥之間的連線越粗，顏色越深，代表兩味中藥的貢獻(xiàn)度越強(qiáng)。見(jiàn)圖4。

圖4 核心中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化展示

2.5 系統(tǒng)聚類結(jié)果

利用SPSS Statistics 26.0 的組間聯(lián)接方法，對(duì)頻次≥8 的中藥繪制譜系圖，見(jiàn)圖5。根據(jù)譜系圖結(jié)果可聚為4 大組合，見(jiàn)表4。

圖5 高頻中藥聚類分析譜系圖

表4 高頻中藥聚類組合

3 討論

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú) “高血壓腎損害”“高血壓腎病”等相關(guān)病名的記載，高血壓早期腎損害的癥狀多與高血壓的臨床表現(xiàn)類似，故可歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“腎勞”“水腫”“尿濁”等范疇。高血壓早期腎損害的病因病機(jī)主要責(zé)之于肝、脾、腎三臟虛衰，風(fēng)、火、痰、濕、瘀等邪實(shí)趁虛而入，侵襲人體發(fā)為本病，病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。故高血壓早期腎損害的治療以扶正祛邪為治則，臨證時(shí)善用補(bǔ)益類中藥，并根據(jù)邪實(shí)酌情加用祛風(fēng)、清熱、化痰、燥濕、祛瘀等功效的中藥。

3.1 中藥頻次和性味歸經(jīng)分析

臨床治療高血壓早期腎損害的高頻中藥功效大致可分為以下幾類，補(bǔ)中焦脾土類：黃芪、山藥、白術(shù)、甘草、陳皮；補(bǔ)益肝腎類：山茱萸、桑寄生、熟地黃、枸杞子、淫羊藿、杜仲；活血化瘀類：丹參、川芎、牛膝、當(dāng)歸、益母草、紅花；利水滲濕類：茯苓、澤瀉；平肝熄風(fēng)類：天麻、地龍、鉤藤、石決明；清熱涼血類：生地黃、牡丹皮、赤芍。由此可見(jiàn)高血壓早期腎損害發(fā)病的內(nèi)在因素是肝脾腎三臟虧虛，瘀、濕、風(fēng)、火為主要致病因素。因此高血壓早期腎損害的治療以補(bǔ)肝益腎健脾治其本，佐以祛血瘀、利水濕、平肝風(fēng)、清邪熱。使用頻次位居前5 位的藥物依次是黃芪、丹參、山茱萸、茯苓、山藥。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，黃芪-丹參藥對(duì)可保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能，延緩高血壓腎損害進(jìn)展?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[15]，茯苓多糖具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能和改善腎損傷等作用。大量實(shí)驗(yàn)研究表明[16-17]，山茱萸和山藥皆可保肝護(hù)腎、抗氧化、抗炎、抗腫瘤活性等。山藥總皂苷可通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt 信號(hào)通路、TGF-β1/Smad信號(hào)通路降低尿素氮水平，緩解腎臟細(xì)胞受損[18]。故高頻中藥在一定程度上均能通過(guò)各自的藥理活性來(lái)改善高血壓所致的腎損傷。

治療高血壓早期腎損害的中藥藥性以平為主，高血壓早期腎損害根本病機(jī)以虛為主，用藥亦平，強(qiáng)壯補(bǔ)虛、健脾和胃，使機(jī)體維持“陰平陽(yáng)秘”而不致病。藥味以甘、苦、辛為主，甘味補(bǔ)益、和緩，可發(fā)揮滋養(yǎng)和中、補(bǔ)益肝腎之功；苦味能泄、能堅(jiān)，對(duì)于高血壓早期腎損害發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)“火、濕”致病因素者，發(fā)揮通泄、燥濕、瀉火存陰的作用；辛味發(fā)散、行氣血，具有祛風(fēng)和行氣活血化瘀之效，對(duì)于高血壓早期腎損害發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)“風(fēng)、瘀”致病因素者使用較多。性味結(jié)合，共奏祛邪不傷正，扶正不助邪之效。在歸經(jīng)方面以肝、脾、腎三經(jīng)為主，與歷代醫(yī)家認(rèn)識(shí)相一致。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)置信度最強(qiáng)的藥對(duì)是山藥-熟地黃、山茱萸-牡丹皮、山茱萸-熟地黃、澤瀉-牡丹皮、山藥-牡丹皮?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熟地黃具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)等作用，能夠減少蛋白尿，改善腎功能[19-20]。丹皮酚化合物可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕糖尿病腎病引起的腎臟細(xì)胞損傷[21-22]。Zhang 等[23]通過(guò)代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)腺苷誘發(fā)的慢性腎病大鼠經(jīng)山茱萸-熟地黃治療后血漿代謝紊亂明顯減輕。澤瀉常用于利尿、抗腎結(jié)石和抗腎炎治療，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群和血壓以抗腎臟纖維化[24]。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)置信度最強(qiáng)的前7 組是六味地黃丸合方，具有補(bǔ)腎之陰精的功效。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化展示得出，黃芪、丹參、茯苓、山藥、山茱萸、澤瀉、熟地黃之間的連線較粗，貢獻(xiàn)度較高，是治療高血壓早期腎損害的核心中藥組合。該組藥物由六味地黃丸化裁而成，體現(xiàn)了高血壓早期腎損害治療以固本為先。董月桂等[25]研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸聯(lián)合奧美沙坦酯片能降低高血壓早期腎損害患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、腫瘤壞死因子-α 水平，減輕炎癥損傷，改善腎功能。

3.3 系統(tǒng)聚類分析

通過(guò)系統(tǒng)聚類共得到4 大聚類組合。C1 由六味地黃丸化裁而成，方中山藥、熟地黃、山茱萸同治肝脾腎；又加黃芪增強(qiáng)健脾和中之力；澤瀉利水滲濕；牡丹皮、丹參活血涼血、祛瘀而生新。共奏益腎扶正、泄?jié)峄鲋?，可用于高血壓早期腎損害兼有脾腎失養(yǎng)、濁瘀內(nèi)停之證。C2 寓有異功散之意，茯苓、甘草、白術(shù)尤善健脾祛濕；陳皮健脾助運(yùn)，使補(bǔ)中有行，補(bǔ)而不滯。共奏益氣健脾、理氣化滯之功，用于高血壓早期腎損害兼有中焦脾虛氣滯者。C3 組合中的天麻、鉤藤、石決明平肝熄風(fēng)，而石決明又可清熱明目，治療肝陽(yáng)偏亢、肝風(fēng)上擾所致的眩暈、頭痛等[26]；杜仲、桑寄生、淫羊藿可補(bǔ)益肝腎；川芎、牛膝合用通上達(dá)下，活血通絡(luò)；益母草則活血利水之力益著；當(dāng)歸、生地黃活血補(bǔ)血涼血，補(bǔ)調(diào)相伍，通達(dá)腎絡(luò)，標(biāo)本同治。共奏平肝熄風(fēng)、補(bǔ)益肝腎之功，可用于高血壓早期腎損害兼有陰虛陽(yáng)亢者，這與經(jīng)驗(yàn)方天麻鉤藤飲治療本病的思路相一致[27-29]。C4 組合中的地龍、赤芍、枸杞子、紅花均能有效降低血壓。

綜上所述，本研究探討了各路醫(yī)家治療高血壓早期腎損害組方用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥辨治高血壓早期腎損害提供新思路，發(fā)揮最大的中西醫(yī)協(xié)同治療作用。但由于本研究?jī)H搜索了中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021 年12 月所收錄的期刊論文，篩選文獻(xiàn)具有局限性，且多是臨床試驗(yàn)類文獻(xiàn)，為使其更有臨床指導(dǎo)意義，需納入更多的醫(yī)案以資研究。同時(shí)本文篩選、分析得到的核心處方需進(jìn)一步探討和驗(yàn)證。