苦黃注射液聯(lián)合復(fù)方蛋氨酸膽堿治療酒精性脂肪肝的療效及對肝纖維化的影響研究

林笑晗，賁騰，田堯，馬林

酒精性脂肪肝是一種由于長期過度飲酒引起的肝臟疾病，可表現(xiàn)為右上腹隱痛、乏力、食欲不振等癥狀[1]。患者早期病情較為隱匿，如果不及時進(jìn)行治療，肝組織發(fā)生病變，進(jìn)而發(fā)展為肝炎、肝纖維化、肝硬化，嚴(yán)重患者則會引起肝癌，嚴(yán)重威脅患者的身心健康[2-3]。復(fù)方蛋氨酸膽堿是臨床上治療酒精性脂肪肝的一種常見藥物，能夠促進(jìn)磷脂和脂蛋白的合成，進(jìn)而促使肝內(nèi)脂肪運(yùn)輸至肝外組織利用和存儲[4]?？帱S注射液是一種由苦參、大黃、大青葉、菌陳、柴胡組成的中成藥注射液，具有清熱利濕，疏肝退黃等作用，常用于病毒性肝炎患者[5]。但是目前關(guān)于兩者與酒精性脂肪肝相關(guān)研究尚少。因此，本研究主要探討苦黃注射液聯(lián)合復(fù)方蛋氨酸膽堿在酒精性脂肪肝治療中的療效及對肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料挑選2019年1月至2021年12月海安市人民醫(yī)院收治并確診的104例酒精性脂肪肝患者為觀察對象，隨機(jī)將其分為2組。其中對照組52例患者男女比例為37∶15；年齡35～70歲，平均（44.72±6.46）歲；病程2～15年，平均（6.89±2.73）年；飲酒時間1～5年，5年以上17例。觀察組52例患 者 男 女 比 例 為38∶14；年 齡35～70歲，平 均（44.39±6.35）歲；病程2～15年，平均（6.69±2.65）年；飲酒時間1～5年32例，5年以上20例。兩組一般資料比較無明顯差異（P＞0.05），見表1。本研究已獲海安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：2019012）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)依據(jù)《酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]中的酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[7]中肝郁脾虛證，主癥為脅肋脹痛、乏力、納差，次癥為脘腹痞悶，便溏，舌脈象為舌質(zhì)淡紅，舌苔薄，脈弦細(xì)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡35～70歲；③入院前未接受過相關(guān)治療；④患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝硬化、病毒性肝炎、肝膿腫者；②對本次研究藥物的成分存在過敏；③既往有精神病史；④近期使用過護(hù)肝藥者；⑤妊娠期或哺乳期女性患者；⑥依從性差以及不能配合本次研究者。

1.2 治療方法兩組患者入院后禁止飲酒、保證飲食均衡、進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動、控制體重等。對照組實施復(fù)方蛋氨酸膽堿片（通化東寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22024764）治療，3次/d，每次4片，連續(xù)治療60 d。觀察組聯(lián)用苦黃注射液（常熟雷允上制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10960004）治療，1/d，每次30 mL，用250 mL的5%葡萄糖稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，連續(xù)滴注治療15 d，休息15 d為1個療程，總共2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)（1）臨床癥狀改善情況：腹脹、肝區(qū)不適、黃疸、痞滿等癥狀的消失時間。（2）療效[8]：①顯效：患者的臨床癥狀或體征完全消失，肝功能水平恢復(fù)正常，B超結(jié)果顯示脂肪肝圖像消失；②有效：患者的臨床癥狀或體征明顯改善，肝功能改善，B超結(jié)果顯示脂肪肝圖像改善；③無效：患者臨床癥狀、體征、肝功能以及脂肪肝圖像無明顯變化。臨床總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）肝功能：采用全自動生化分析儀（濟(jì)南程騰生物技術(shù)有限公司）檢測兩組患者治療前后血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（alanine transferase,ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triacylglycerol,TG）、總膽紅素（total bilirubin,TBil）水平；（4）肝纖維化：采用放射免疫法檢測兩組患者治療前后血清層粘連蛋白（laminin,LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid,HA）、Ⅲ型前膠原N端肽（type III procollagen Nterminal peptide,PCⅢ）及Ⅳ型膠原（type IV collagen,Ⅳ-C）水平。（5）不良反應(yīng)：記錄兩組治療中惡心嘔吐、胃腸道不適、頭暈等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗及配對t檢驗；計數(shù)資料用率或百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床癥狀改善情況比較觀察組治療后腹脹、肝區(qū)不適、黃疸、痞滿等癥狀消失時間均短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀改善情況比較(±s，d)

表2 兩組患者臨床癥狀改善情況比較(±s，d)

組別對照組觀察組例數(shù)52 52 t P腹脹消失時間7.5±0.3 3.9±0.1 82.093＜0.001肝區(qū)不適消失時間14.3±0.4 9.8±0.2 72.560＜0.001黃疸消失時間15.6±0.8 11.5±0.7 27.813＜0.001痞滿消失時間7.4±0.3 3.8±0.2 72.003＜0.001

2.3 兩組患者臨床療效比較總有效率方面，觀察組較對照組更高（94.2% vs 78.9%）（χ2=5.283，P=0.022）。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組患者治療前后的肝功能相關(guān)指標(biāo)比較兩組患者治療前的肝功能各項指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的ALT、AST、TC、TG、TBil水平均降低，且與對照組相比觀察組更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后的肝功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的肝功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

與治療前同組比較，*P＜0.05；與治療后對照組比較，#P＜0.05

組別對照組（n=52）觀察組（n=52）時間治療前治療后治療前治療后ALT（IU/L）103.7±11.5 57.4±5.6*103.1±11.4 31.5±5.3*#AST（IU/L）93.6±9.5 54.7±3.5*93.2±9.4 36.4±3.4*#TC（mmol/L）7.9±1.5 6.4±0.4*7.7±1.4 4.1±0.2*#TG（mmol/L）3.6±1.3 2.6±0.5*3.5±1.2 1.4±0.3*#TBil（μmol/L）36.3±10.6 21.2±5.3*35.7±10.7 12.6±3.1*#

2.5 治療前后兩組患者肝纖維化相關(guān)指標(biāo)比較治療前兩組患者的肝纖維化相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均降低，且與對照組相比觀察組更低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩治療前后組患者肝纖維化相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表5 兩治療前后組患者肝纖維化相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別對照組（n=52）觀察組（n=52）時間治療前治療后治療前治療后LN（μg/L）107.6±23.4 80.5±10.3*106.2±23.3 51.6±9.4*#HA（μg/L）64.1±13.3 58.7±12.2*65.3±13.5 32.5±7.4*#PCⅢ（ng/mL）21.8±4.4 16.5±3.6*20.1±4.2 7.5±1.8*#Ⅳ-C（μg/L）83.4±11.4 71.2±8.6*83.9±11.5 32.3±4.2*#

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較對照組和觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.68%、3.84%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

酒精對肝臟具有嚴(yán)重的毒副作用，長期過度的飲酒會引起肝臟代謝功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，引起酒精性脂肪肝，如果不及時進(jìn)行治療，則會導(dǎo)致大量的肝細(xì)胞變性或壞死，引起多種并發(fā)癥，威脅患者生命安全[9-10]。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的多樣化和工作壓力的加大，過度飲酒人群的數(shù)量逐年增多，導(dǎo)致酒精性脂肪肝的發(fā)病率呈上升趨勢[11]。戒酒、藥物治療是臨床上治療酒精性脂肪肝的主要方案，其中復(fù)方蛋氨酸膽堿是一種常用藥物，能夠促使肝內(nèi)脂肪運(yùn)輸至肝外組織利用和存儲，但是作用靶點較為局限，部分患者治療效果不佳[4]。因此尋找新型的方案來治療此類疾病，對改善患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。相關(guān)研究表明，中藥能夠有效減少酒精進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，減輕對肝臟組織的損害，進(jìn)而對肝臟起到保護(hù)作用[12]。

中醫(yī)認(rèn)為酒精性脂肪肝屬于“脅痛”、“酒疸”、“酒痞”等范疇，酒是濕熱之物，如不加節(jié)制飲用，則會傷其脾胃，肝郁氣滯，痰濁內(nèi)生，肝脾血瘀，阻于肋下而得此病。因此治療此病多以清熱解毒、疏肝健脾為主?？帱S注射液是由多種藥物組成的中成藥注射液，其中苦參可以清熱燥濕，大黃可以清熱瀉火，大青葉可以清熱解毒、涼血利濕，菌陳可以清利濕熱、退黃疸，柴胡可以疏肝升陽、和解表里，諸藥聯(lián)用具有清熱利濕，疏肝利膽的功效[13-14]。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，苦參能夠抑制多種炎性因子的釋放，具有抗炎、抗纖維化等作用；菌陳可以促進(jìn)膽汁分泌，減輕肝細(xì)胞的壞死和腫脹，具有抗炎和保護(hù)肝臟的作用；柴胡可以調(diào)節(jié)脂肪代謝過程，對肝臟具有保護(hù)作用[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床總有效率高于對照組（94.2% vs 78.9%）（P＜0.05），且觀察組治療后的腹脹、肝區(qū)不適、黃疸、痞滿等癥狀消失時間均短于對照組（P＜0.05）。表明苦黃注射液聯(lián)合復(fù)方蛋氨酸膽堿的臨床效果顯著，能夠有效縮短患者臨床癥狀的消失時間。ALT、AST是臨床上反映肝功能是否異常的有效指標(biāo)，酒精性脂肪肝患者由于長期酗酒，導(dǎo)致大量的甲醛、自由基等有害物質(zhì)在肝內(nèi)聚集，引起肝細(xì)胞功能受損，促使血清ALT、AST升高[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的ALT、AST、TC、TG、TBil水平均降低，且與對照組相比觀察組更低（P＜0.05）。表明苦黃注射液聯(lián)合復(fù)方蛋氨酸膽堿能夠有效改善患者的肝功能。原因是兩者藥物均具有抗炎作用，能夠促進(jìn)肝內(nèi)膽汁分泌，降低血清TBil水平，同時能夠加快肝內(nèi)毒性物質(zhì)的排泄，聯(lián)合應(yīng)用能夠最大限度地改善患者的肝功能。酒精性脂肪肝患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)劇烈，大量炎性因子釋放入血導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起HA的降解受阻，LN水平升高，大量的膠原發(fā)生聚集或粘附，導(dǎo)致PCⅢ、Ⅳ-C的代謝功能紊亂，進(jìn)而誘發(fā)肝纖維化[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均降低，且與對照組相比觀察組更低（P＜0.05）。表明苦黃注射液聯(lián)合復(fù)方蛋氨酸膽堿能夠延緩患者的肝纖維化進(jìn)程。原因是復(fù)方蛋氨酸膽堿能夠加快酒精在肝臟的代謝作用，減少毒性物質(zhì)的蓄積，進(jìn)而減輕對肝臟的損傷，對肝臟起到保護(hù)作用，抑制肝纖維的進(jìn)展，而苦黃注射液具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制肝纖維化細(xì)胞外基質(zhì)的合成，進(jìn)而延緩肝纖維的進(jìn)展[19-20]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異（P＞0.05），表明聯(lián)用苦黃注射液不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。

綜上所述，復(fù)方蛋氨酸膽堿結(jié)合苦黃注射液在酒精性脂肪肝患者中的治療療效顯著，可改善患者的臨床癥狀和肝功能，延緩肝纖維化的進(jìn)程，安全性高。