連續(xù)性血液凈化治療膿毒癥合并急性腎損傷患兒的效果及其對(duì)抗凝血酶Ⅲ、炎癥指標(biāo)及免疫水平的影響

王支軍，岳豪杰

臨潁縣人民醫(yī)院，河南 漯河 462600

膿毒癥是指感染合并有全身炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)，如體表溫度升降、呼吸以及體內(nèi)循環(huán)異常等［1］，在我國(guó)不僅發(fā)病率較高、而且死亡率也一直居高不下［2］。急性腎損傷是一組臨床綜合征，其分為腎前性急性腎損傷、腎性急性腎損傷以及腎后性急性腎損傷［3］。臨床中常用抗生素等藥物治療，抗生素類藥物能有效抑制轉(zhuǎn)肽酶進(jìn)而干擾病菌生成繁殖，但是抗生素類藥容易引起患兒發(fā)生蕁麻疹、嗜酸性白細(xì)胞增多等不良癥狀。本研究旨在研討連續(xù)性血液凈化（CBP）治療膿毒癥合并急性腎損傷患兒的效果及其對(duì)抗凝血酶Ⅲ、炎癥指標(biāo)及免疫水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月—2020年10月臨潁縣人民醫(yī)院107例膿毒癥合并急性腎損傷患兒作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分成對(duì)照組53 例和CBP 組54 例。對(duì)照組膿毒癥合并急性腎損傷患兒男性28 例（52.83%）、女性患兒25 例（47.16%），年齡4～12 歲、平均年齡（8.06±0.48）歲，體重13～48 kg、平均體重（32.26±2.02）kg，病程6～13 d、平均病程（8.29±1.02）d。CBP 組男性患兒27 例（50%）、女性患兒27 例（50%），年齡6～13 歲、平均年齡（9.55±2.45）歲，病程8～15 d、平均病程（11.55±3.33）d。兩組患兒一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)中華危重病急救醫(yī)學(xué)發(fā)布的《中國(guó)“膿毒癥早期預(yù)防與阻斷”急診專家共識(shí)》［4］中診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為膿毒癥。（2）根據(jù)《中國(guó)急性腎損傷的防治策略》［5］中診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為急性腎損傷。（3）本研究中研究對(duì)象以及其家屬均知情，經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后由研究對(duì)象本人或者其直系親屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡＜1 周歲或＞13 周歲。（2）合并患有其它如肝、肺等器官障礙重癥。（3）既往有肝移植手術(shù)史或是腎移植手術(shù)史。（4）患有其它如凝血功能障礙、免疫功能缺陷等功能障礙。（5）未脫離生命危險(xiǎn)或是預(yù)估生存期＜96 h。（6）對(duì)本探究所選治療方法或是藥物不耐受。（7）依從性差或是精神意識(shí)異常。

1.4 方法

兩組患兒膿毒癥合并急性腎損傷均給予常規(guī)基礎(chǔ)干預(yù)方案，給予充足的臥床休息、給予對(duì)癥的電解質(zhì)溶液、給予對(duì)癥利尿措施、給予對(duì)癥病灶護(hù)理等基礎(chǔ)措施。對(duì)照組在常規(guī)基礎(chǔ)方案上增加低分子肝素鈣治療。按患兒體重取低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190，1.0 mL:5 000 AXa 單位）10 AXa/kg 皮下注射（注射部位多取腹部外側(cè)皮下脂肪內(nèi)，需左右交替），1次/d，共干預(yù)5 d，干預(yù)期間醫(yī)護(hù)人員需密切觀察患兒用藥后生理反應(yīng)以及凝血等情況，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

CBP 組在對(duì)照組應(yīng)用低分子肝素鈣的干預(yù)方案上增加連續(xù)性血液凈化（CBP）治療。根據(jù)連續(xù)性血液透析過(guò)濾法選用連續(xù)性血液凈化設(shè)備（重慶山外山血液凈化技術(shù)股份有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20153100709）對(duì)癥對(duì)患兒股靜脈等中心靜脈血管插管后進(jìn)行血液透析和血液濾過(guò)，1 次/d（10 h＜1 次＜23 h），血流速度為3.9 mL·min-1·kg-1，置換液速度為24 mL·kg-1·h-1，透析速度約為26 mL·kg-1·h-1，選用4 %枸椽酸鈉抗凝，共干預(yù)治療5 d，干預(yù)期間醫(yī)護(hù)人員需密切觀察患兒用藥后生理反應(yīng)以及凝血等情況，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。追蹤觀察兩組患兒膿毒癥合并急性腎損傷干預(yù)前后凝血相關(guān)因子等指標(biāo)的變化情況。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 凝血相關(guān)因子 分別于干預(yù)第1 d 早以及干預(yù)最后1 d 下午采集患兒的空腹血清標(biāo)本，選取凝血酶—抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）復(fù)合物測(cè)定試劑盒（廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20202400125）、D-二聚體測(cè)定試劑盒（北京利德曼生化股份有限公司，京械注準(zhǔn)20172400751）運(yùn)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法、免疫比濁法檢測(cè)對(duì)比兩組膿毒癥合并急性腎損傷患兒干預(yù)前后AT-Ⅲ及D-二聚體的水平。

1.5.2 炎癥指標(biāo) 分別于干預(yù)第1 d早以及干預(yù)最后1 d早上采集患兒的空腹血清標(biāo)本，用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比兩組患兒治療前后C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）以及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。

1.5.3 免疫水平 分別于干預(yù)第1 d早以及干預(yù)最后1 d早上抽取患兒的外周靜脈血標(biāo)本5 mL，利用免疫熒光法檢測(cè)對(duì)比兩組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞（CD3+），輔助性T細(xì)胞（CD4+）及細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8+）含量。

1.5.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 追蹤觀察兩組患兒膿毒癥合并急性腎損傷干預(yù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行對(duì)比。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后各項(xiàng)凝血相關(guān)因子水平情況

兩組患兒干預(yù)后的AT-Ⅲ水平均有提升、D-二聚體均有下降，且CBP組的AT-Ⅲ高于對(duì)照組、D-二聚體低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒治療前后各項(xiàng)凝血相關(guān)因子水平情況（±s） mg/L

表1 兩組患兒治療前后各項(xiàng)凝血相關(guān)因子水平情況（±s） mg/L

組別對(duì)照組（n=53）CBP組（n=54）t值P值A(chǔ)T-Ⅲ治療前13.16±0.96 13.19±1.17 0.145 1 0.884 6治療后24.39±1.03 26.32±2.02 6.242 7 0 D-二聚體治療前0.96±0.06 0.91±0.07 3.969 4 0.0001治療后0.81±0.09 0.49±0.07 20.503 9 0

2.2 兩組患兒治療前后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平情況

兩組患兒干預(yù)后CRP、PCT 以及IL-6 等各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均有下降，CBP 組CRP、PCT 以及IL-6 等各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平情況（±s）

表2 兩組患兒治療前后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平情況（±s）

組別 對(duì)照組（n=53）CBP組（n=54）t值P值CRP（mg/L）PCT（ng/L）IL-6（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后71.33±8.72 43.23±5.36 9.80±2.26 5.35±0.45 91.32±13.16 52.64±8.03 70.84±7.49 39.48±8.13 8.98±1.99 4.18±0.19 85.96±8.78 49.63±7.27 0.311 6 2.811 3 1.990 5 17.462 2 2.473 6 2.031 5 0.755 4 0.004 8 0.046 5 0 0.012 4 0.042 2

2.3 兩組患兒治療前后各項(xiàng)免疫水平情況

兩組患兒干預(yù)后的CD3+及CD4+均有升高、CD8+均有下降，且CBP 組CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前后各項(xiàng)免疫水平情況（±s） %

表3 兩組患兒治療前后各項(xiàng)免疫水平情況（±s） %

組別對(duì)照組（n=53）CBP組（n=54）t值P值CD3+CD4+CD8+治療前45.17±2.41 42.64±3.06 4.756 0 0治療后49.36±2.07 54.78±1.18 16.598 0 0治療前31.52±5.25 32.26±3.17 0.880 6 0.3785治療后39.48±2.26 47.23±1.36 21.443 4 0治療前31.91±1.15 32.64±0.63 4.061 7 0治療后29.35±1.11 28.06±1.02 6.256 4 0

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況

CBP 組發(fā)生血壓異常2 例、血小板減少1 例以及復(fù)發(fā)感染1 例，與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況 例（%）

3 討論

膿毒癥指感染合并有全身炎癥反應(yīng)表現(xiàn)的癥狀，其多發(fā)于免疫力低的人群，無(wú)傳染性，在我國(guó)發(fā)病率高達(dá)3.2 ‰［6］、死亡率高達(dá)26 %［7］。急性腎損傷是臨床綜合癥狀，患兒多表現(xiàn)腎功能突發(fā)持續(xù)性下降，可表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥、水電解質(zhì)和酸堿平衡以及全身各系統(tǒng)癥狀，在我國(guó)急性腎損傷發(fā)病率大致為2.3 ‰［8］。臨床中常用抗生素等藥物治療，抗生素類藥物能有效抑制轉(zhuǎn)肽酶進(jìn)而干擾病菌生成繁殖，緩解膿毒癥癥狀，但是抗生素類藥容易引起患兒發(fā)生蕁麻疹、嗜酸性白細(xì)胞增多等不良癥狀。本文旨在研討CBP治療膿毒癥合并急性腎損傷患兒的效果及其對(duì)抗凝血酶Ⅲ、炎癥指標(biāo)及免疫水平的影響。

當(dāng)膿毒癥以及腎損傷激活外源性凝血途徑后導(dǎo)致患兒機(jī)體內(nèi)發(fā)生血液高凝現(xiàn)象，使得纖維蛋白成繼發(fā)性溶解亢進(jìn)，導(dǎo)致纖維蛋白產(chǎn)生D-二聚體等纖維蛋白降解產(chǎn)物［9］。本文研究結(jié)果顯示兩組患兒AT-Ⅲ水平均有提升、D-二聚體均有下降，且CBP組的AT-Ⅲ高于對(duì)照組、D-二聚體低于對(duì)照組。說(shuō)明CBP聯(lián)合低分子肝素鈣能有效的改善膿毒癥合并急性腎損傷患兒的凝血因子水平。CBP 能通過(guò)對(duì)患兒體內(nèi)血液進(jìn)行濾過(guò)透析，能直接有效地清理患兒體內(nèi)病變與壞死組織，緩解血液高凝現(xiàn)象［10］，聯(lián)合低分子肝素鈣，與其相輔相成為肝臟提供能量，刺激肝臟合成AT-Ⅲ，抑制凝血酶降低血凝狀況，進(jìn)而降低D-二聚體等水平［11］。

當(dāng)癌因性細(xì)菌、病毒以及炎性因子侵入血液，會(huì)刺激患兒血液中免疫系統(tǒng)應(yīng)急生成大量CRP 和PCT，以刺激被感染部位巨噬細(xì)胞的吞噬作用，進(jìn)而吞噬血液中所存在的病原微生物、致病菌以及損傷壞死等細(xì)胞組織。本文研究結(jié)果顯示兩組患兒干預(yù)后CRP、PCT 以及IL-6 等各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均有下降，CBP 組CRP、PCT 以及IL-6 等各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均低于對(duì)照組。說(shuō)明CBP能有效降低膿毒癥合并急性腎損傷患兒各項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平。CBP 則能夠通過(guò)對(duì)患兒體內(nèi)血液進(jìn)行連續(xù)性透析濾過(guò)來(lái)快速地清除患兒體液內(nèi)的病原微生物、致病菌以及損傷壞死細(xì)胞等組織，并通過(guò)循壞血液加快代謝減少體內(nèi)CRP、PCT、IL-6等各項(xiàng)炎癥指標(biāo)［12-14］。

急性腎損傷導(dǎo)致患兒腎上腺功能驟降，使得機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)隨之發(fā)生過(guò)激反應(yīng)，產(chǎn)生代謝疲勞，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)失衡，進(jìn)而引發(fā)PC 細(xì)胞激增，同時(shí)合并膿毒癥的發(fā)生，導(dǎo)致病菌侵入血液，進(jìn)而通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)感染淋巴組織，降低CD3+、CD4+含量，進(jìn)一步破壞了免疫系統(tǒng)，刺激CD8+生成，形成惡性循環(huán)。本文研究結(jié)果顯示兩組患兒干預(yù)后的CD3+及CD4+均有升高、CD8+均有下降，且CBP 組CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組。說(shuō)明CBP能有效改善膿毒癥合并急性腎損傷患兒的免疫水平。CBP 聯(lián)合低分子肝素鈣能有效促進(jìn)肝臟活性，刺激其生成大量白細(xì)胞介素，提高機(jī)體吞噬病毒能量，同時(shí)通過(guò)血液透析吸附以及大量置換液的輸入，使得患兒體內(nèi)毒素、病菌被快速清理，進(jìn)而促進(jìn)免疫系統(tǒng)恢復(fù)，刺激CD3+、CD4+生成，增加CD3+、CD4+含量，減少CD8+的生成［15-17］。

患兒發(fā)生血小板減少現(xiàn)象可能是因?yàn)閺浬⑿匝軆?nèi)凝血、出血等因素所影響。血壓異常的發(fā)生可能是因?yàn)榛純涸谕肝鰰r(shí)脫水速度過(guò)快或是肝素抑制腎上腺抑制素使得血壓不受控制所導(dǎo)致，復(fù)發(fā)感染可能是因?yàn)檠“鍦p少后導(dǎo)致血液中免疫力下降所導(dǎo)致。本文研究結(jié)果顯示CBP組發(fā)生低血壓2例、血小板減少1例以及復(fù)發(fā)感染1例，與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，說(shuō)明CBP不會(huì)增加膿毒癥合并急性腎損傷患兒發(fā)生不良反應(yīng)幾率，安全性較高。

綜上所述，CBP 能有效清理膿毒癥合并急性腎損傷患兒體內(nèi)的病毒、細(xì)菌等細(xì)胞，提高AT-Ⅲ、CD3+以及CD4+水平，降低D-二聚體、CD8+、CRP、PCT以及IL-6等因子含量。當(dāng)然就CBP引起患兒發(fā)生血壓異常、血小板減少以及復(fù)發(fā)感染等不良反應(yīng)的病理機(jī)制的研究尚不充分，需要后期大量研究加以佐證。