湖北黃石新型冠狀病毒肺炎流行模式及防控效果研究*

於成俊，趙克提，袁建明，朱清，毛俊杰，胡明霞，張彬，孫怡華，秦剛***

(1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，南通 226001；2 湖北省黃石市疾病預(yù)防控制中心；3 江蘇省南通市疾病預(yù)防控制中心；南通大學(xué)4 藥學(xué)院，5 公共衛(wèi)生學(xué)院，6 醫(yī)學(xué)院)

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2，以下簡稱新冠病毒)目前的全球傳播態(tài)勢依舊十分嚴(yán)峻[1]，加強(qiáng)對其流行病學(xué)及傳播動力學(xué)研究，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)預(yù)測下一步的發(fā)展，是目前全世界共同面對的重要科學(xué)課題?，F(xiàn)階段我國各地面臨著新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情輸入和本地疫情反彈、惡化的雙重風(fēng)險，是開展第二波疫情流行應(yīng)急準(zhǔn)備的關(guān)鍵窗口期[2-3]。考慮到疫情早期傳播過程客觀上更能反映其傳染特征，為給國內(nèi)可能產(chǎn)生的局部復(fù)發(fā)及國際疫情防控協(xié)作提供有意義的決策參考，利用當(dāng)時相對豐富的病例調(diào)查數(shù)據(jù)，挖掘新冠疫情在爆發(fā)初期的流行趨勢和傳播規(guī)律仍有必要。本研究旨在分析武漢都市圈副中心城市——黃石市的COVID-19 流行病學(xué)特征、傳播動力學(xué)參數(shù)及動態(tài)變化，評估防控效果，為可能發(fā)生的疫情反彈或類似新發(fā)傳染病事件的應(yīng)對決策提供借鑒和參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集 數(shù)據(jù)來源于2020 年1 月10 日—3月18 日湖北省及黃石市衛(wèi)健委每日通報的疫情數(shù)據(jù)。

1.2 研究方法

1.2.1 流行病學(xué)及臨床特征 收集黃石確診病例的人口學(xué)、流行病及臨床資料，根據(jù)發(fā)病時間將病例分為封城前和封城后兩組，比較兩組流行病學(xué)及臨床特征。

1.2.2 潛伏期(incubation period,IP) 根據(jù)末次暴露時間和發(fā)病時間計(jì)算每個病例的IP[4]，IP=發(fā)病時間-末次暴露時間。

1.2.3 倍增時間(doubling time,DT) 采用周蕾等[5]推薦的即播種時間(seeding time,ST)-DT 模型。ST 指該地區(qū)出現(xiàn)第1 例感染者的時間到疫情開始爆發(fā)的時間間隔。DT 指累計(jì)病例翻了1 倍的時間間隔。疫情開始爆發(fā)指該地區(qū)的感染者達(dá)到一定的數(shù)量，這個被定義為播種人數(shù)(seeding number,SN)。疫情由初始階段進(jìn)入快速增長階段的日期定義為“起飛點(diǎn)”。由兩名流行病學(xué)專業(yè)人員評估湖北各市的疫情曲線，并與研究小組討論，共同確定疫情曲線上“起飛點(diǎn)”?！捌痫w點(diǎn)”的前1 天報告的累計(jì)病例數(shù)即為SN。湖北省16 個城市的早期DT 即各市病例數(shù)從1 倍全省平均SN 至2 倍、4 倍、8 倍全省平均SN 所需的平均時間。后期DT 即8 倍全省平均SN 至16 倍、32倍、64 倍全省平均SN 所需的平均時間。通過16 個城市早期的DT，最后計(jì)算湖北省的平均DT。

通過建立X-Y 軸，平均ST 和平均DT 將其分成4 個象限：(1)高風(fēng)險期(紅色)，短ST、短DT；(2)中高風(fēng)險區(qū)(棕色)，長ST、短DT；(3)中低風(fēng)險區(qū)(橙色)，短ST、長DT；(4)低風(fēng)險區(qū)(綠色)，長ST、長DT。

1.2.4 序列間隔(serial interval,SI) 指一個感染者發(fā)病時間和被感染者發(fā)病時間之間的時間間隔。本研究SI 的估算運(yùn)用R 語言4.02 版“l(fā)ibrary(R0)”包[6]。

1.2.5 再生數(shù) 疫情初期在沒有人為干預(yù)的情形下，一代病例可導(dǎo)致多少例新感染者為基本再生數(shù)(basic reproduction number,R0)；后期受到干預(yù)措施影響時則為有效再生數(shù)(effective reproduction number,Re)。工具軟件為R 語言4.02 版“l(fā)ibrary(R0)”包[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Stata 14.0、R 4.02、Graphpad 6.1 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及圖形制作。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料呈正態(tài)分布以表示，采用t 檢驗(yàn)；呈偏態(tài)分布以中位數(shù)(四分位數(shù))表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 黃石市COVID-19 疫情的流行病學(xué)特征分析自2020 年1 月24 日—3 月4 日，黃石市累計(jì)報告COVID-19 確診病例1 015 例，病死率為3.74%(38/1 015)，另有50 例無癥狀感染者。第1 例患者的發(fā)病時間在2020 年1 月2 日，在1 月26 日確診。最后1例患者發(fā)病時間為2 月25 日，在發(fā)病當(dāng)日確診。

1 015 例黃石市COVID-19 患者的人口學(xué)與臨床特征見表1，年齡0～92 歲，年齡段集中在18～44 歲和45～64 歲；男女比接近1∶1；臨床發(fā)病嚴(yán)重程度主要為輕型和普通型；年齡≥65 歲的患者占死亡病例的66.67%(26/38)，占危重癥患者的65.21%(45/69)；發(fā)病至入院時間、發(fā)病至診斷時間在封城前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.001)。

表1 黃石市COVID-19 確診病例的人口學(xué)和臨床特征(,n,%)

表1 黃石市COVID-19 確診病例的人口學(xué)和臨床特征(,n,%)

注：a 在癥狀出現(xiàn)前14 d 內(nèi)有武漢旅居史的病例；b 家庭成員中有1 例確診患者，其他成員有暴露史且發(fā)病。

2.2 黃石市COVID-19 疫情的傳播動力學(xué)分析

2.2.1 IP 剔除無癥狀感染者病例及未統(tǒng)計(jì)到確切暴露時間的病例，共得到170 例患者的IP(圖1)，Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)提示符合正態(tài)分布。IP 為0～23 d，平均(4.6±4.5) d。其中有43 例二代病例的暴露時間早于首代病例的發(fā)病時間，提示IP 就具有傳染性。

圖1 黃石市COVID-19 IP 分布

2.2.2 DT 納入湖北省共16 個城市(神農(nóng)架因病例數(shù)過少除外)計(jì)算平均SN，圖2 展示了16 個市的疫情流行曲線，全省平均SN 為21 人(5～45 人)。各市累計(jì)確診人數(shù)分別達(dá)到21 人，即提示疫情開始爆發(fā)。16 市確診人數(shù)達(dá)到21 人的時間間隔為ST，平均ST=2.8 d。湖北省平均DT=3.0 d。黃石確診人數(shù)由1倍全省平均SN 增加到2 倍，到4 倍，到8 倍共用了7 d 的時間，提示黃石平均DT 為2.3 d(7/3)。根據(jù)黃石的疫情DT，將黃石市COVID-19 分成3 個階段，第一階段為封城前階段(1 月2—23 日)，第二階段為疫情早期階段(1 月24 日—1 月30 日，1～8 倍全省平均SN)，第三階段為疫情后期階段(1 月31 日—3 月5日，8～64 倍全省平均SN)。

圖2 湖北省16 市疫情曲線

將DT-ST 模型運(yùn)用于湖北省16 個城市的新冠疫情研究可見：在疫情的早期階段，咸寧、隨州、孝感、宜昌、黃石、襄陽6 個城市處于高風(fēng)險地區(qū)；但在疫情的后期階段，武漢由中低風(fēng)險變成高風(fēng)險地區(qū)，孝感仍處于高風(fēng)險地區(qū)；從首例病例起到DT6 黃石用了41 d，對比武漢僅用了18 d(圖3)。

2.2.3 SI 從黃石1 015 例確診病例中，得到218個SI 的數(shù)據(jù)，范圍-3～22 d(圖4)。R 語言的“l(fā)ibrary(R0)”包中Empirical、Gamma、Weibull、Lognormal 分布均不能包含負(fù)數(shù)SI。因此剔除20 個負(fù)數(shù)，利用198個正數(shù)對SI 的頻率進(jìn)行擬合，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)符合Weibull分布。計(jì)算出黃石SI 為(6.3±5.6) d。20 組SI 為負(fù)數(shù)，提示首代病例癥狀出現(xiàn)前已傳染給二代病例。另外，約有一半的SI 小于IP，均提示新冠IP 間也可能有傳染性。

圖4 黃石市COVID-19 SI 分布

2.2.4 再生數(shù) 封城前階段(1 月2—23 日)，R0值為4.80；疫情早期階段(1 月24—30 日)，Re 值為1.12；疫情后期階段(1 月31 日—3 月5 日)，Re 值為0.19(圖5)。

圖5 黃石市COVID-19 累計(jì)發(fā)病人數(shù)及不同階段R0 的變化

2.3 黃石采取的非藥物干預(yù)措施及成效 2020 年1 月24 日，黃石啟動重大突發(fā)衛(wèi)生事件一級響應(yīng)，陸續(xù)實(shí)施一系列非藥物性干預(yù)措施(圖6)：第一階段為早期無干預(yù)階段；第二階段最重要措施為“封城”，即對全市道路客運(yùn)等實(shí)施停運(yùn)措施[見《黃石市新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作指揮部通告(第2號)》]，有利于切斷傳播途徑，同時出現(xiàn)疑似癥狀者均住院觀察及治療、密接患者均需統(tǒng)一隔離，以實(shí)現(xiàn)早期控制傳染源；第三階段最重要措施為“居家令”，在2 月2 日這一天黃石市政府更是發(fā)了5 則通告(黃石市新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控指揮部通告，第13～17 號)，包括小區(qū)施行全面封閉式管理等，有助于保護(hù)易感人群。

圖6 黃石市COVID-19 疫情防控時間軸

黃石的每日新增發(fā)病人數(shù)和每日新增確診病例人數(shù)分別在2 月1 日和2 月4 日達(dá)到高峰；從“起飛點(diǎn)”到達(dá)DT6 黃石花了38 d，對比武漢僅用了9 d；累計(jì)發(fā)病人數(shù)峰值＜26倍全省平均SN，而武漢此數(shù)值＞211倍全省平均SN(圖3)。可見嚴(yán)格的防控措施迅速、有效地實(shí)現(xiàn)了“緩疫壓峰”效果。

圖3 COVID-19 疫情ST-DT 模型

3 討論

黃石市距離武漢約98 km，大數(shù)據(jù)顯示2020 年春運(yùn)期間(1 月10—23 日)從武漢遷出人口中黃石市占3.40%～4.21%，全國城市排名第七(http://qianxi.baidu.com/)。黃石市COVID-19 病死率為3.74%，低于武漢的病死率4.99%[7]，高于中國除湖北省外其他地區(qū)的平均病死率1.0%[8]，提示COVID-19 病死率除疾病本身外還受感染者爆發(fā)數(shù)量、救治能力及醫(yī)療資源負(fù)荷等影響。本研究的危重癥病例中年齡≥65 歲者占65.2%，死亡病例中年齡≥65 歲者占66.7%，提示老年病例危重患者更多，病死率更高，與文獻(xiàn)[9]報道一致。隨著防控措施的加強(qiáng)，COVID-19患者發(fā)病至入院的平均時間為由封城前的6.5 d 縮短至3.6 d，發(fā)病至診斷的平均時間由9.7 d 減少至5.3 d，顯示黃石地區(qū)的COVID-19 病例診斷能力逐漸提升。

本研究估算的IP 較之前研究都要短[10-12]，原因可能在于其他地區(qū)多通過最早可能到達(dá)武漢和最晚可能離開武漢之間的時間間隔來估計(jì)暴露時間，而本研究有較為準(zhǔn)確的末次暴露時間和發(fā)病時間，從而計(jì)算IP 的誤差相對較小。本研究中20 組序列間隔為負(fù)值，約有一半的SI 短于IP，二代病例中有43例的暴露時間早于首代病例的發(fā)病時間，這些都提示COVID-19 IP 間也有傳染性。黃石96.5%病例的IP 在14 d 之內(nèi)，支持此前對可能的密切接觸者進(jìn)行14 d 的隔離措施。本研究中最長IP 為23 d，因而2周隔離期對少數(shù)病例需要適當(dāng)延長，隔離結(jié)束前的反復(fù)核酸檢測可能有助于降低相關(guān)的風(fēng)險。

L.ZHOU等[5]使用ST-DT 模型對截至2020 年3月31 日45 個國家/地區(qū)的COVID-19 疫情進(jìn)行了傳播風(fēng)險評估，已證實(shí)其模型的準(zhǔn)確性。借鑒此模型，本研究發(fā)現(xiàn)在疫情早期階段，黃石ST=2 d，DT=2.3 d，處于高風(fēng)險地區(qū)，在疫情后期階段ST=2 d，DT=11.3 d，由高風(fēng)險變成中低風(fēng)險地區(qū)，與觀察到的實(shí)際表現(xiàn)一致。

再生數(shù)的研究對評估病毒的傳播能力及一系列防控措施的效果具有重要的意義，常用的方法有易感-暴露-感染-恢復(fù)模型(susceptible-exposed-infectious-recovered,SEIR)，指數(shù)增長法(exponential growth rate,EGR)、極大似然法(maximum likelihood estima tion,MLE)、序貫貝葉斯法(sequential bayesian method,SB)、時間相關(guān)基本再生數(shù)(time dependent reproduction numbers,TD)。唐彪等[13]基于SEIR 估算武漢R0高達(dá)6.47(95%CI 5.71～7.23)。J.LI等[14]利用5 種方法分別估算武漢封城前階段(2020 年1 月23 日前)的全國R0，SEIR、EGR、MLE、SB、TD 方法估算的R0值分別為3.55、5.54、5.53、1.68、5.95。何冠豪等[15]基于MLE分別估算溫州和廣州為1.59(95%CI 1.19～2.06)、0.94(95%CI 0.60～1.40)。本研究根據(jù)黃石累計(jì)發(fā)病曲線，通過擬合曲線發(fā)現(xiàn)EGR 擬合最佳，與王瑩等[16]的研究結(jié)果一致。黃石封城前階段R0為4.80，隨著防控措施的增強(qiáng)，Re 呈逐漸下降趨勢，第二階段下降至1.12 左右，之后持續(xù)下降到第三階段的0.19。

由于當(dāng)時對疾病的認(rèn)識和篩查條件有限，本研究僅發(fā)現(xiàn)了50 例無癥狀感染者。今年8 月份以來，武漢、鄭州、南京、揚(yáng)州、南通等城市已進(jìn)行多輪全員核酸檢測。如武漢統(tǒng)一部署啟動全員核酸檢測，基本實(shí)現(xiàn)地區(qū)全覆蓋，除在已隔離管控人員中發(fā)現(xiàn)的病例外，又從已封閉管控的小區(qū)篩查出9 例陽性(參見2021 年8 月8 日湖北省武漢市新冠疫情防控工作新聞發(fā)布會)。近期發(fā)現(xiàn)的德爾塔變異毒株較早期流行的毒株相比，傳染性和傳播能力顯著增強(qiáng)[17]，這也將導(dǎo)致人群中存在高比例的無癥狀感染者，這類人群也具有一定的傳染性，通過大規(guī)模人群核酸檢測手段，快速識別潛在傳染源，是我國COVID-19 疫情防控的創(chuàng)新舉措。隨著病毒的變異，德爾塔毒株、奧密克戎毒株正全球流行，目前疫苗的有效保護(hù)時間尚有待商榷，但一旦疫情爆發(fā)，最重要的便是嚴(yán)防死守，“封鎖、隔離、篩查”是面對疫情反彈的重要手段。

綜上所述，在新冠疫情的早期階段，非藥物干預(yù)手段是遏制傳染病爆發(fā)的最直接和效果最可觀的措施。通過建立傳染病傳播動力學(xué)模型，可以有效評估COVID-19 防控措施的效果，為防控策略的制定和完善提供參考依據(jù)。