脂質(zhì)成分在帕金森病發(fā)生中的研究進(jìn)展

魏 越，劉 陽，魯 明

1 南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，江蘇 南京 211166；2 南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇 南京 210029；3南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院·整合醫(yī)學(xué)學(xué)院藥理學(xué)系，江蘇 南京 210023

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，影響1%的60 歲以上人群［1］。隨著老年人口比例的增加，PD病因的探索及治療方法的研究變得亟為迫切。PD 在臨床上通常表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌僵直、姿勢反射障礙等運(yùn)動障礙。此外，患者通常出現(xiàn)感覺障礙（疼痛等）、睡眠障礙（日間過度睡眠等）、自主神經(jīng)功能異常及精神神經(jīng)癥狀（抑郁及情感障礙）等非運(yùn)動癥狀［2］。PD 病理學(xué)變化主要與黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元喪失、路易小體形成及膠質(zhì)細(xì)胞增生相關(guān)。在過去的研究中，多種細(xì)胞功能障礙被證實(shí)與PD 相關(guān)，如線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、蛋白質(zhì)錯誤折疊和免疫炎癥反應(yīng)等［3］。近期研究表明，通過對PD患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome?wide association study，GWAS），發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)在PD的病理進(jìn)程中也發(fā)揮重要作用［4］。這一發(fā)現(xiàn)為PD 病因背后的分子機(jī)制研究提供新的思路，同時也為PD的治療方法提供新的線索。

脂類是一種不溶于水但溶于非極性有機(jī)溶劑的化合物，其主要功能為儲存能量，提供機(jī)體必需脂肪酸。此外，脂質(zhì)還是細(xì)胞的重要組成成分，在生物學(xué)活動中承擔(dān)傳遞信息和運(yùn)輸物質(zhì)的功能。隨著生物技術(shù)的進(jìn)步和人類認(rèn)知水平的提高，脂質(zhì)在各種疾病的作用也逐漸被知曉。研究表明，脂滴與神經(jīng)退行性病變之間存在多重聯(lián)系。例如，神經(jīng)元中脂滴的異常積累可以誘導(dǎo)α?突觸核蛋白轉(zhuǎn)化為阻止蛋白質(zhì)水解的形式，從而引起α?突觸核蛋白在人類神經(jīng)元中的累積［5］，提示脂質(zhì)可能在PD 病因中發(fā)揮作用。與其一致的是，編碼β?葡萄糖腦苷脂酶（β?glucocerebrosidase，GBA）的基因突變與家族性PD 發(fā)病率呈正相關(guān)［6］。此外，其他與脂質(zhì)代謝有關(guān)的基因，多個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與散發(fā)性PD 相關(guān)，如酸性神經(jīng)酰胺酶1（N?acylsphingosine amidohydrolase 1，ASAH1）［7］。脂質(zhì)可分為8 種不同的亞類，分別為脂肪酰、甘油酯、甘油磷脂、鞘脂、固醇類、丙烯醇、糖脂和聚酮［8］。本文總結(jié)這些脂質(zhì)在PD 發(fā)生中的作用。

1 脂肪酰（fatty acyls，F(xiàn)A）

FA也稱脂?；衔?，泛指脂肪酸及含有脂肪酸殘基的脂質(zhì)。脂?；衔锸且阴］o酶A、丙二酰輔酶A及甲基丙二酸單酰輔酶A經(jīng)脂肪酸合成反應(yīng)而得到的多種脂質(zhì)分子。必需脂肪酸（essential fatty acids，EFA）經(jīng)代謝成為各自的長鏈代謝物。研究表明，EFA 及其代謝物參與調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理生化過程。FA 與親脂性異種生物化合物螯合還可以發(fā)揮細(xì)胞神經(jīng)保護(hù)作用［9］。以下將從飽和脂肪酸（satu?rated fatty acid，SFA）、單不飽和脂肪酸（monounsatu?rated fatty acid，MUFA）、多不飽和脂肪酸（polyunsat?urated fatty acids，PUFA）3個方面進(jìn)行闡述。

1.1 SFA

SFA 是一類碳鏈中沒有不飽和鍵的脂肪酸，是構(gòu)成脂質(zhì)的基本成分之一。在過去20年里，人們發(fā)現(xiàn)，富含SFA 的高脂飲食引發(fā)的肥胖癥與神經(jīng)炎癥和反應(yīng)性膠質(zhì)增生相關(guān)，會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病如神經(jīng)退變的發(fā)生［10?11］。棕櫚酸（palmitic acid，PA），又稱軟脂酸，是一種高級飽和脂肪酸。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)由PA處理的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH?SY5Y和人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞T98G 出現(xiàn)時間和劑量依賴性的細(xì)胞毒性，而百草枯的聯(lián)合給藥則會加劇PA 的神經(jīng)毒性［12］。在過去研究中，已知神經(jīng)炎癥反應(yīng)是PD 的重要病理學(xué)特征，最新證據(jù)表明當(dāng)神經(jīng)元暴露于PA 時，多種炎癥反應(yīng)通路都發(fā)生了顯著改變［13］。除此之外，已知雌激素和雌激素受體α可以保護(hù)絕經(jīng)前女性免受炎癥和肥胖相關(guān)疾病的代謝并發(fā)癥，而體外給予PA 會降低動物模型中下丘腦神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體?γ共激活因子?1α（peroxisome proliferator?activated receptor?γ coactivator?1α，PGC?1α）和雌激素受體α（estrogen receptor，ERα）的水平，從而間接導(dǎo)致神經(jīng)炎癥［14］。

1.2 MUFA

MUFA 是指含有1個雙鍵的脂肪酸。在秀麗隱桿線蟲轉(zhuǎn)基因PD 模型中，將編碼Δ9 去飽和酶的基因脂肪?5 和脂肪?7 沉默后，MUFA 合成SFA 的過程受到抑制，挽救了多巴胺神經(jīng)元的退化。同樣，這些基因的沉默也減少了在體壁肌肉中表達(dá)α?突觸核蛋白的PD 線蟲模型中蛋白質(zhì)聚集體的形成［15］。有趣的是，PD 的另一個主要病理表現(xiàn)，路易小體的形成，也與脂肪酸有密切聯(lián)系。α?突觸核蛋白是路易小體的主要組成成分。研究表明其N端和C端可檢測到一個與脂肪酸結(jié)合蛋白同源的基序，使其能夠與油酸結(jié)合［16］。這一結(jié)構(gòu)有助于α?突觸核蛋白與脂筏發(fā)生相互作用。

1.3 PUFA

PUFA是指含有兩個或兩個以上雙鍵且碳鏈長度為18～22個碳原子的直鏈脂肪酸，通常分為omega?3和omega?6。PUFA 在大腦中含量非常豐富，在神經(jīng)元細(xì)胞膜流動性和通透性中起關(guān)鍵作用，還可以作為能量儲備，在細(xì)胞信號傳遞中發(fā)揮第二信使的作用［17］。多種動物模型的研究數(shù)據(jù)表明，PUFA 可以減少神經(jīng)細(xì)胞的病理性改變，具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用［18-20］。但omega?6 多不飽和脂肪酸衍生物可修飾α?突觸核蛋白進(jìn)而生成有毒低聚物。在過度表達(dá)α?突觸核蛋白的細(xì)胞中，線粒體電子傳遞鏈被抑制。提示PUFA 可能通過損害線粒體功能導(dǎo)致PD等神經(jīng)退行性病變［21］。因此，關(guān)于攝入PUFA對PD風(fēng)險的影響目前存在爭議。

2 甘油酯（glycerylester，GE）

GE 是甘油（丙三醇）上的羥基與脂肪酸酯化的產(chǎn)物（不包括甘油磷脂）。GE 根據(jù)甘油的羥基被酯化的個數(shù)而分類：甘油中1 個羥基被酯化稱為單酰甘油（monoacylglycerol，MAG），2 個羥基被酯化稱為二酰基甘油（diacylglycerol，DAG），3 個羥基被酯化稱為三?；视停╰riacylglycerol，TAG），其中TAG 最為常見。下面，將分別從MAG、DAG 和TAG 方面對GE和PD之間的聯(lián)系進(jìn)行闡述。

2.1 MAG

MAG 是甘油分子中的1 個羥基與脂肪酸酯化生成的甘油酯。目前可獲得的關(guān)于MAG與PD之間聯(lián)系的信息比較少，已知的多是關(guān)于MAG脂肪酶的研究結(jié)果。在以往研究中，研究者在LPS 處理的小鼠中測試了MAG脂肪酶抑制劑的效果，結(jié)果表明抑制劑可以減少PD 模型動物前列腺素和促炎細(xì)胞因子形成，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［22］。在PD 患者的黑質(zhì)和豆?fàn)詈酥蟹謩e觀察到MAG 脂肪酶的表達(dá)減少和增加［23］。

2.2 DAG

DAG 是由1 個甘油分子的2 個羥基和2 個脂肪酸縮合失去兩分子水形成的酯，是參與激素信息傳遞的磷酸肌醇系統(tǒng)中具有第二信使作用的脂質(zhì)。研究表明，PD 患者額葉皮質(zhì)中MUFA 與PUFA 側(cè)鏈DAG 含量明顯增加［24］。而二酰甘油激酶（diacylg?lycerol kinase，DGK）家族是磷脂酰肌醇信號通路的一種第二信使代謝酶，廣泛調(diào)節(jié)各種信號傳導(dǎo)過程。研究表明其家族成員DGKζ與免疫和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。然而關(guān)于DGKζ引發(fā)炎癥信號對NF?κB信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚［25］。

2.3 TAG

TAG 是一種由1個甘油分子和3個脂肪酸分子組成的酯類有機(jī)化合物，為動物性油脂與植物性油脂的主要成分，可通過日常飲食攝取。多年隊列研究結(jié)果提示TAG 與PD 風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)［26］。在GWAS分析中，數(shù)據(jù)顯示有4 種TAG 與PD 相關(guān)聯(lián)（TAG 44∶1、46∶1、46∶2和48∶0）。這一結(jié)果有力地支持了TAG 在PD 病因?qū)W中的關(guān)鍵作用［27］。胃腸道功能障礙是PD 最常見的非運(yùn)動癥狀之一，研究者們在魚藤酮誘導(dǎo)的斑馬魚模式動物模型中發(fā)現(xiàn)，TAG的主要脂肪酸成分辛酸，可以改善大腦和腸道中神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥，從而減輕臨床表現(xiàn)［28］。α?突觸核蛋白的異常表達(dá)是PD 的典型癥狀。在α?突觸核蛋白過度表達(dá)的嚙齒動物和人類神經(jīng)元模型中，研究者發(fā)現(xiàn)TAG 有明顯增加［29］。近些年，由TAG 誘導(dǎo)的營養(yǎng)性酮癥成為神經(jīng)退行性疾病治療的一個可能方向，其機(jī)制可能與緩解星形膠質(zhì)細(xì)胞增多相關(guān)［30］。

3 甘油磷脂

當(dāng)兩分子脂肪酸與甘油的C1及C2上的羥基以酯鍵相連，一分子親水的磷酸基團(tuán)與C3的羥基相連就形成最簡單的甘油磷脂，又名磷脂酸。磷脂酸中，磷酸基團(tuán)上的氫離子被其他基團(tuán)取代，形成其他復(fù)雜的甘油磷脂，即磷脂酸（phosphatidic acid，PA）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）、磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）、磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰肌醇（phosphati?dylinositol，PI）、磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol，PG）和心磷脂（cardiolipin，CL）。甘油磷脂是細(xì)胞膜的關(guān)鍵組成成分，此外，它們還充當(dāng)信號分子調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)［31］。下面，將分類闡述甘油磷脂與PD之間的聯(lián)系。

3.1 PA

PA 是一類重要的脂質(zhì)信使，廣泛地參與各種細(xì)胞過程，包括囊泡運(yùn)輸、細(xì)胞骨架形成、細(xì)胞增殖等［32］。雖然體內(nèi)PA 的含量較少，但α?突觸核蛋白對PA 的親和力較高，這表明局部PA 濃度可能對α?突觸核蛋白功能和含量穩(wěn)定很重要。對α?突觸核蛋白過表達(dá)的小鼠腦內(nèi)進(jìn)行脂質(zhì)成分分析，結(jié)果表明PA 濃度增加，且含有PA 的囊泡已被證明在體外可刺激α?突觸核蛋白聚集/原纖維形成，說明PA 可能有促進(jìn)膜表面的蛋白質(zhì)?蛋白質(zhì)相互作用的能力［33］。

3.2 PE

PE是哺乳動物細(xì)胞膜的組成部分，在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞信號傳導(dǎo)等生物過程中發(fā)揮著重要作用。在多巴胺和磷脂相互作用的研究中發(fā)現(xiàn)，PD 患者存在PE 水平降低的現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象具有性別差異［34］。在早期研究中，已知PE 是α?突觸核蛋白與生物膜相互作用的一個關(guān)鍵因素。近年的動物模型研究數(shù)據(jù)表明PE 缺乏會破壞α?突觸核蛋白的穩(wěn)態(tài)并誘導(dǎo)其聚集［35］，這提示PE 可能延緩PD 的病理發(fā)展進(jìn)程。

3.3 PS

PS是一種頭部帶負(fù)電的磷脂，由PC 或PE 通過與絲氨酸交換堿基合成，是真核細(xì)胞膜的重要組成部分，在許多信號通路中發(fā)揮重要作用［36］。PS暴露在細(xì)胞膜表面，作為吞噬作用的一個“吃我”的信號。在魚藤酮誘導(dǎo)的神經(jīng)元/小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的PD 模型中，利用抗PS 抗體阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用可以發(fā)揮對神經(jīng)元的保護(hù)作用［37］。

PS 與α?突觸核蛋白之間也有著千絲萬縷的聯(lián)系。結(jié)構(gòu)上，α?突觸核蛋白的N?末端和中部區(qū)域與PS 發(fā)生相互結(jié)合［38］；功能上，脂膜對α?突觸核蛋白聚集有影響。除此之外，α?突觸核蛋白通過其C?末端尾部與囊泡?SNAP 受體（vesiole?SNAP receptor，v?SNARE）的相互作用以及通過其兩親性N?末端結(jié)構(gòu)域與PS 的反式相互作用促進(jìn)SNARE復(fù)合物的形成，從而有利于依賴SNARE 的囊泡進(jìn)行對接［39］。

3.4 PC

PC是一種兩性分子，由親水的頭部和疏水的尾部組成，是磷脂的一種。PC是生物膜的重要組成部分，其代謝在促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、膜脂穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元分化過程中發(fā)揮重要作用［40-41］。在6?OHDA誘發(fā)的PD動物模型中，PC和溶血磷脂酰膽堿（lyso?phosphatidylcholine，LPC）脂質(zhì)分類中大部分的脂質(zhì)水平明顯下調(diào)。上調(diào)的兩種脂質(zhì)是LPC（16∶0）和LPC（18∶1），這兩種脂質(zhì)對神經(jīng)炎癥信號非常重要。這些發(fā)現(xiàn)為PD樣病理早期脂質(zhì)變化的表征提供了依據(jù)，并可能為PD的早期干預(yù)提供新靶點(diǎn)［42］。此外，研究表明，α?突觸核蛋白可以通過與磷脂的弱相互作用重構(gòu)PC膜［43］，而PC膜流動性又將影響N?乙酰α?突觸核蛋白的構(gòu)象和聚集傾向［44］。

3.5 CL

CL，亦稱雙磷脂酰甘油。它是由2 個磷酸分子通過1 個甘油分子共價連接而成。CL 主要存在于動物細(xì)胞線粒體的內(nèi)膜，15%的CL存在心肌。各種研究表明，線粒體功能障礙和異常蛋白質(zhì)聚集是PD發(fā)展的兩個主要因素。線粒體功能上，PTEN 誘導(dǎo)的激酶1（PTEN?induced kinase 1，PINK1）突變會導(dǎo)致線粒體缺陷。在分離的線粒體中直接補(bǔ)充CL 不僅可以恢復(fù)PINK1誘導(dǎo)的復(fù)合物I缺陷，還可恢復(fù)特定突變體中復(fù)合物I和泛醌之間低效的電子轉(zhuǎn)移［45］。α?突觸核蛋白能夠與線粒體發(fā)生相互影響，在體外，α?突觸核蛋白可以將含有CL的人工膜碎片化，這種結(jié)果多見于α?突觸核蛋白的低聚體形式。因此，α?突觸核蛋白對參與PD 發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞器形態(tài)改變起主要且直接作用［46-47］。

4 鞘 脂

鞘脂是一類含有鞘氨醇骨架的兩性脂類，一端連接著一個長鏈脂肪酸，另一端為一個極性醇。鞘脂包括鞘磷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂等，一般存在于植物和動物膜內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量尤其豐富。除了在細(xì)胞膜中發(fā)揮結(jié)構(gòu)作用外，其代謝物包括神經(jīng)酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇?1?磷酸（sphingosine?1?phos?phate，S1P），還會作為參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、衰老和凋亡的生物活性信號分子在細(xì)胞中發(fā)揮重要功能，其中神經(jīng)酰胺可能通過調(diào)節(jié)線粒體自噬促進(jìn)PD的發(fā)生發(fā)展［48］。

4.1 鞘氨醇

鞘氨醇是一種生物活性脂質(zhì)，已知可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)內(nèi)吞作用。與代謝病相關(guān)的鞘脂（葡糖基神經(jīng)酰胺、葡糖基鞘氨醇、鞘氨醇、鞘氨醇?1?磷酸）被證實(shí)可在體外促進(jìn)α?突觸核蛋白聚集，作為人類和哺乳動物神經(jīng)元內(nèi)源性α?突觸核蛋白聚集體形成的誘因［49］。因此，靶向調(diào)節(jié)葡糖基鞘氨醇生成和代謝的ASAH1 和葡萄糖腦苷酶2（glucosylcerami?dasebeta 2，GBA2）治療突變型GBA 相關(guān)性PD 具有良好的前景。

鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，Sphk1/2）是負(fù)責(zé)合成S1P和調(diào)節(jié)生物活性鞘氨醇脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的一種生物酶。S1P可通過5種特異性G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor，GPCR）S1P1～5 以自分泌或旁分泌方式作為信使發(fā)揮作用。研究表明，在實(shí)驗性PD 模型中抑制Sphk1 進(jìn)一步加重caspase 依賴性凋亡，進(jìn)而引起多巴胺能神經(jīng)元死亡［50］。在1?甲基?4?苯基?1，2，3，6?四氫吡啶（1?methyl?4?phenyl?1，2，3，6?tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的PD小鼠模型和細(xì)胞模型中，鞘氨醇激酶2（sphingosine kinase，Sphk2）在小鼠中腦黑質(zhì)區(qū)的表達(dá)顯著下調(diào)。熒光共定位結(jié)果顯示，Sphk2主要存在于線粒體中，提示其在線粒體功能中的重要作用［51］。

4.2 鞘磷脂（sphingomyelin，SM）

在真核細(xì)胞和血漿中最豐富的鞘脂是SM。它是細(xì)胞膜的組成部分之一，也是生物活性脂質(zhì)的來源，如神經(jīng)酰胺、神經(jīng)酰胺?1?磷酸和S1P。研究表明，神經(jīng)酰胺在線粒體中積累并對線粒體功能產(chǎn)生負(fù)面影響，最顯著的是對于線粒體電子傳遞鏈的影響。PINK1突變對于線粒體電子傳遞鏈的影響是早發(fā)性PD 的關(guān)鍵。β?氧化在線粒體電子傳遞鏈功能障礙中起保護(hù)作用，而神經(jīng)酰胺的積累會使得PINK1 突變體中的β?氧化減少從而導(dǎo)致線粒體障礙［52］。位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體以及細(xì)胞核中的SM由中性SMase1（neutral SMase1，nSMase1）代謝，而在用MPTP 誘導(dǎo)PD 的小鼠中腦中，nSMase1 減少，SM 累積［53］。因此，SM積聚在PD發(fā)病機(jī)制中的作用可能是多方面的，與炎癥、線粒體功能障礙和/或α?突觸核蛋白的表達(dá)和聚集有關(guān)。

4.3 腦苷脂

腦苷脂是酰基鞘氨醇上以糖苷鍵結(jié)合一分子己糖而成的化合物，是神經(jīng)鞘糖脂的一種，可分為半乳糖型和葡萄糖型兩大類。腦苷脂的主要功能為組成細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及作為細(xì)胞內(nèi)外信號分子。GBA基因編碼一種參與鞘脂代謝的溶酶體酶，葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase）。GBA 基因突變是PD 發(fā)病的最重要風(fēng)險因素，占所有PD 病例的比例超過5%。此外，在散發(fā)性PD 病例腦中發(fā)現(xiàn)GCase活性喪失。缺乏GCase的細(xì)胞和動物模型會出現(xiàn)溶酶體功能障礙，尤其是自噬溶酶體途徑，導(dǎo)致α?突觸核蛋白累積。由于葡萄糖腦苷酶1（glucocerebrosi?dase 1，GBA1）缺乏有助于α?突觸核蛋白的聚集并導(dǎo)致包括神經(jīng)節(jié)苷脂在內(nèi)的神經(jīng)元鞘糖脂（glyco?sphingolipid，GSL）的變化，現(xiàn)有假設(shè)推測GBA1缺乏可能影響α?突觸核蛋白四聚體的形成［54］。

5 固醇類

固醇脂又稱為甾醇脂，主要包括固醇、類固醇、膽汁酸及其衍生物。膽固醇及其衍生物與甘油磷脂和鞘磷脂是細(xì)胞膜脂的重要組成部分。眾所周知，甾醇在免疫細(xì)胞功能中發(fā)揮作用，能夠影響膜的流動性和通透性，并作為信號分子和激素。

大腦是膽固醇含量最高的組織。作為膜成分，膽固醇影響細(xì)胞膜的物理特性（例如有序性、流動性和滲透性）和生物特性（例如調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂筏的功能）［55］，從而參與重要的神經(jīng)活動過程，如電脈沖沿軸突的傳遞、突觸形成和突觸功能［56］。通過對PD 患者及對照組的追蹤統(tǒng)計，表明PD 患者發(fā)病率與膽固醇攝入呈負(fù)相關(guān)［57］。α?突觸核蛋白和膽固醇代謝之間存在緊密的相互關(guān)系。一方面，膽固醇調(diào)節(jié)α?突觸核蛋白與突觸樣囊泡的結(jié)合，觸發(fā)其聚集［58］；另一方面，α?突觸核蛋白可能刺激神經(jīng)元細(xì)胞中的膽固醇外流，在膽固醇和α?突觸核蛋白之間形成調(diào)節(jié)反饋回路［59］。此外，研究發(fā)現(xiàn)野生型α?突觸核蛋白（wild type α?synuclein，WT?α?Syn）過表達(dá)的人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中膽固醇酯水平上調(diào)［60］，也表明PD 的重要致病因素α?突觸核蛋白和膽固醇代謝之間存在緊密聯(lián)系。

6 糖脂和聚酮

糖脂是指含有糖基配體的脂類化合物，自然界中的糖脂可按其組分中的醇基種類而分為兩大類：甘油糖脂及鞘糖脂。上文中提到的腦苷脂便是糖脂的一種。除了上文中已提及的GBA，另一種編碼半乳糖神經(jīng)酰胺酶（galactosylceramidase，GALC）的基因，它的缺乏可能通過增加神經(jīng)元脆弱性而導(dǎo)致晚發(fā)性突觸核蛋白?。?1］。

聚酮是一類由細(xì)菌、真菌、植物和動物生成的二級代謝產(chǎn)物，可能的作用有抑菌、維持細(xì)胞穩(wěn)定或作為天然殺蟲劑等。熱休克蛋白?90（heat shock protein?90，Hsp90）的抑制在神經(jīng)變性中起關(guān)鍵作用。據(jù)報道，對Hsp90 的藥理學(xué)抑制可導(dǎo)致熱休克轉(zhuǎn)錄因子?1（heat shock transcription factor?1，Hsf?1）的激活，從而導(dǎo)致Hsp70 和其他較小的熱休克蛋白的上調(diào)。一般來說，Hsp70 可能防止錯誤折疊蛋白質(zhì)的聚集。有學(xué)者認(rèn)為Hsp70可特定靶向α?突觸核蛋白發(fā)揮作用［62］。

根赤殼菌素和格爾德霉素是已發(fā)現(xiàn)的真菌和細(xì)菌代謝物，現(xiàn)有研究表明這兩種分子都以Hsp90的N 端ATP 結(jié)合位點(diǎn)為靶點(diǎn)抑制Hsp90 的功能，具有高度的特異性［63］。

7 總結(jié)與展望

本文概述了在PD 患者、動物和細(xì)胞模型的多項研究中脂質(zhì)代謝的研究進(jìn)展。從文中可以發(fā)現(xiàn)，PD 中存在脂質(zhì)代謝異常，這些脂質(zhì)在PD 患者的不同腦細(xì)胞類型之間協(xié)同作用，發(fā)揮儲存和運(yùn)輸功能（表1）。更深入的研究表明，脂質(zhì)成分以動態(tài)方式定義細(xì)胞器特性和脂質(zhì)雙層特性等。其中，膜的改變動態(tài)控制如（突觸）囊泡運(yùn)輸、胞吞?胞吐和α?突觸核蛋白聚集等重要的生理過程，這些過程已經(jīng)被證實(shí)與PD 密切相關(guān)。脂質(zhì)還通過受體和其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在腦細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號傳導(dǎo)中直接或間接發(fā)揮重要作用，例如，PUFA 參與炎癥、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)保護(hù)。然而，仍有部分脂質(zhì)并未發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)。性別、年齡、病因特異性DNA 多態(tài)性或微生物等多種變量可能影響研究結(jié)果。脂質(zhì)像一把雙刃劍，有些脂質(zhì)如高密度脂蛋白可以降低動脈粥樣硬化風(fēng)險，但過量的SFA 則會導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。脂質(zhì)在人體中仿佛一架天平，多種因素可以導(dǎo)致這架天平發(fā)生失衡而對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆的損傷。因此，今后對PD 進(jìn)行更細(xì)化的分類是深入理解脂質(zhì)代謝異常的生物學(xué)意義的關(guān)鍵，進(jìn)一步探索PD 與脂質(zhì)代謝異常之間的病理生理學(xué)關(guān)系，將有望助力開發(fā)治療PD的新療法。

表1 脂質(zhì)成分在帕金森病發(fā)生中的研究進(jìn)展Table 1 Progress of lipid components in the pathogenesis of Parkinson’sdisease