新型冠狀病毒無(wú)癥狀感染特征研究

周貴香，吳 雯，王 炎，陸 兵，高雨蒙，彭紅紅，施 超，*

1南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市疾病預(yù)防控制中心，江蘇 無(wú)錫 214000

2019 年底，中國(guó)武漢暴發(fā)了由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS?CoV?2）引起的急性呼吸道感染疫情，WHO報(bào)告顯示，截至2022 年3 月25 日，全球累計(jì)確診病例476 374 234例，死亡病例6 108 976例［1］。WHO宣布新冠大流行至今，病毒不斷變異，WHO關(guān)注的SARS?CoV?2變體已經(jīng)出現(xiàn)Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omi?cron，其中Delta、Omicron 這兩種毒株在2021—2022年是全球主導(dǎo)流行株［2］。SARS?CoV?2感染者中存在一定比例的無(wú)癥狀感染者。無(wú)癥狀感染者由于隱匿性強(qiáng)，所導(dǎo)致的傳播難以預(yù)防，是疫情防控的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。針對(duì)SARS?CoV?2無(wú)癥狀感染者的研究較少，且現(xiàn)有報(bào)道的SARS?CoV?2無(wú)癥狀感染構(gòu)成比差異較大，不同毒株無(wú)癥狀感染構(gòu)成比呈現(xiàn)明顯差異。本文對(duì)無(wú)癥狀感染構(gòu)成比的特征及其影響因素進(jìn)行綜合分析，為疫情防控提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

使用PubMed、中國(guó)知網(wǎng)以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索關(guān)鍵詞：“COVID?19”、“SARS?CoV?2”、“無(wú)癥狀感染”，檢索時(shí)間截至2022年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 SARS?CoV?2感染者的定義

具備以下病原學(xué)或血清學(xué)條件之一：①SARS?CoV?2 核酸檢測(cè)陽(yáng)性；②未接種SARS?CoV?2 疫苗者SARS?CoV?2 特異性IgG抗體和IgM 抗體均為陽(yáng)性［3］。

1.2.2 無(wú)癥狀感染者的定義

根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）》，無(wú)癥狀感染者指SARS?CoV?2 病原學(xué)檢測(cè)呈陽(yáng)性，無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、干咳、乏力、咽痛、嗅/味覺(jué)減退、腹瀉等可自我感知或可臨床識(shí)別的癥狀與體征，且CT影像學(xué)無(wú)新冠肺炎影像學(xué)特征者［3］。

無(wú)癥狀感染者可分為兩種情形：一是感染者核酸檢測(cè)陽(yáng)性，經(jīng)過(guò)14 d 潛伏期的觀察，均無(wú)任何可自我感知或可臨床識(shí)別的癥狀與體征，始終為無(wú)癥狀感染狀態(tài)；二是感染者核酸檢測(cè)陽(yáng)性，采樣時(shí)無(wú)任何可自我感知或可臨床識(shí)別的癥狀與體征，但隨后出現(xiàn)某種臨床表現(xiàn)，即處于潛伏期的“無(wú)癥狀感染”狀態(tài)。目前發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀感染者主要有4種途徑：一是密切接觸者的醫(yī)學(xué)觀察；二是聚集性疫情的調(diào)查；三是傳染源的追蹤；四是部分有境內(nèi)外SARS?CoV?2感染病例持續(xù)傳播地區(qū)的旅行史或居住史人員的檢測(cè)［4］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

提取納入文獻(xiàn)的研究時(shí)間、研究設(shè)計(jì)類型、研究人群、檢測(cè)方法、樣本量大小、確診病例數(shù)、無(wú)癥狀感染構(gòu)成比、性別、年齡、疫苗接種情況以及毒株類型等數(shù)據(jù)。使用Excel 2016 進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，采用R version 4.1.3進(jìn)行綜合分析，計(jì)算不同亞組中無(wú)癥狀感染構(gòu)成比及其95%CI。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征

共納入53項(xiàng)研究，亞組分類包括地區(qū)、年齡、職業(yè)、特殊人群、發(fā)展水平、研究設(shè)計(jì)類型、樣本量、檢測(cè)方法以及毒株類型。地區(qū)分組主要包括亞洲、歐洲、北美洲、非洲和南美洲這5大洲。亞洲的文獻(xiàn)來(lái)自中國(guó)［5-11］、韓國(guó)［12-1］、日本［16-18］、印度［19-20］、越南［21］、馬來(lái)西亞［22］、以色列［23］、土耳其［24］和沙特阿拉伯［25］這9 個(gè)國(guó)家；歐洲的文獻(xiàn)來(lái)自英國(guó)［26］、意大利［27-29］、西班牙［30-32］、德國(guó)［33-34］、芬蘭［35］和挪威［36］這6個(gè)國(guó)家；北美洲的文獻(xiàn)主要來(lái)自美國(guó)［37?47］和加拿大［48］；南美洲的文獻(xiàn)來(lái)自哥倫比亞［49］；非洲的文獻(xiàn)主要來(lái)自南非［50-51］。毒株分組中，主要包括Omicron毒株［13，15，20，27］、Delta毒株［14，29，37，43］和其他毒株（指Alpha和Beta）［11，52-54］。

2.2 亞組分析

綜合分析結(jié)果顯示，SARS?CoV?2感染者中合并無(wú)癥狀感染構(gòu)成比為28.47%（95%CI：22.05%～35.9%）（表1）。不同年齡（P=0.030）和毒株類型（P=0.007）中SARS?CoV?2 無(wú)癥狀感染構(gòu)成比組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而在不同地區(qū)（大洲）、職業(yè)、特殊人群、國(guó)家發(fā)展水平、研究設(shè)計(jì)類型、樣本量、檢測(cè)方法均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 SARS?CoV?2無(wú)癥狀感染構(gòu)成比亞組分析

2.3 無(wú)癥狀感染者的病毒載量

有關(guān)無(wú)癥狀感染者的病毒載量研究報(bào)道差異較大。研究表明，SARS?CoV?2感染者中無(wú)癥狀感染者檢測(cè)到的病毒載量與有癥狀患者的病毒載量相似［55-56］。在韓國(guó)一家社區(qū)治療中心分離的303 例SARS?CoV?2感染者的隊(duì)列研究中，無(wú)癥狀和有癥狀感染者的CT值沒(méi)有差異，無(wú)癥狀感染者的病毒分子脫落時(shí)間延長(zhǎng)［15］。韓國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)指定社區(qū)隔離的無(wú)癥狀和輕癥感染者，用細(xì)胞培養(yǎng)法檢測(cè)唾液標(biāo)本中SARS?CoV?2 的基因組RNA，發(fā)現(xiàn)SARS?CoV?2 無(wú)癥狀感染者的病毒載量與有癥狀感染者相似，但隨著傳染性的喪失，病毒載量迅速下降［57］。Kim 等［58］研究發(fā)現(xiàn)，潛伏期患者在癥狀出現(xiàn)前病毒載量較高，一些始終無(wú)癥狀感染者初始檢測(cè)到的病毒可能是活病毒，新冠肺炎患者在沒(méi)有癥狀時(shí)可能已經(jīng)具有傳染性，對(duì)于完全沒(méi)有癥狀的病例，14 d的隔離可能就足夠了。然而一些研究表明，無(wú)癥狀感染者的RNA拷貝數(shù)低于有癥狀感染者［59］。希臘一項(xiàng)研究對(duì)比有癥狀或無(wú)癥狀的SARS?CoV?2感染者上呼吸道病毒載量，發(fā)現(xiàn)有癥狀感染者比無(wú)癥狀感染者更容易檢測(cè)到較高的上呼吸道病毒載量［60］。同樣，在韓國(guó)的一項(xiàng)研究中，有癥狀的兒童鼻咽拭子樣本中的病毒載量高于無(wú)癥狀的兒童［61］。然而，Maltezou等［62］對(duì)203例兒科病例的研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)癥狀和有癥狀的兒童中，SARS?CoV?2病毒載量相似。

有關(guān)SARS?CoV?2 感染者中無(wú)癥狀感染者的病毒載量大小存在爭(zhēng)議，大部分研究表明無(wú)癥狀感染者的病毒載量與有癥狀患者相似，然而也有研究表明無(wú)癥狀感染者的病毒載量低于有癥狀患者。這些研究中由于缺乏無(wú)癥狀感染者的數(shù)量、影響和實(shí)際流行情況，研究結(jié)果代表性較差，因此深化無(wú)癥狀感染者的臨床病程、病毒動(dòng)力學(xué)、潛伏期等問(wèn)題的研究，有助于為決策者提出科學(xué)合理的建議，控制潛在暴發(fā)，具有重要的公共衛(wèi)生意義。

3 討論

有證據(jù)表明，無(wú)癥狀感染者是SARS?CoV?2 的潛在傳染源［63］，在公共環(huán)境中，無(wú)癥狀感染的傳播起著重要作用。因此，為了評(píng)估SARS?CoV?2感染確診人群中無(wú)癥狀感染構(gòu)成比，本研究共納入53項(xiàng)研究進(jìn)行綜合分析。結(jié)果顯示，SARS?CoV?2無(wú)癥狀感染構(gòu)成比為28.47%（95%CI：22.05%～35.9%）。年齡亞組分析顯示，0～17歲和18～64歲的無(wú)癥狀感染構(gòu)成比高于≥65歲人群。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀感染者年齡明顯低于普通型和重型SARS?CoV?2感染者［64］。隨著年齡的增長(zhǎng)，出現(xiàn)新冠肺炎臨床癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加，年齡每增加1歲，出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加1.08倍［65］。免疫功能正常的青年和兒童在感染SARS?CoV?2后更易成為無(wú)癥狀感染者［7，66］。

不同毒株類型無(wú)癥狀感染構(gòu)成比差異較大，Omicron 毒株無(wú)癥狀感染構(gòu)成比（48.53%）最高，其次是Delta毒株（25.09%），其他毒株的無(wú)癥狀感染構(gòu)成比（21.05%）最低。自2020 年10 月以來(lái)，新冠變異株以Delta 毒株為主，2021 年11 月29 日在南非首次發(fā)現(xiàn)Omicron 毒株［2］，并迅速取代Delta 成為主要流行株。Omicron 無(wú)癥狀感染構(gòu)成比很高的原因可能與Omicron 致病性弱有關(guān)。研究表明，與目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的除Omicron以外的變異株相比，Omicron的致病性最低［67］。在疫情傳播中，代間距和基本再生數(shù)（R0）是重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。代間距越短表明該傳染病的傳播速度越快，疾病越容易在人群中傳播；R0則表示在發(fā)病初期，無(wú)保護(hù)措施下一個(gè)患者在患病期內(nèi)平均傳染的人數(shù)，R0越大表明該病毒傳染性越強(qiáng)。研究表明，其他毒株的代間距為6.5 d［68］，R0為1.5［69-71］；Delta 的代間距為4 d［72］，R0為6［73］；Omicron的代間距為3 d［74］，R0為10［73］。隨著SARS?CoV?2的不斷進(jìn)化，變異株的傳播力越來(lái)越強(qiáng)，雖然Omicron的傳播力最強(qiáng)，但其致病力最弱。由于Omicron 變異株的S蛋白發(fā)生超過(guò)32個(gè)突變，增強(qiáng)了與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 的結(jié)合能力和/或膜融合能力，同時(shí)S蛋白上特異的氨基酸突變（如E484A）增強(qiáng)了病毒免疫逃逸能力［75］，這些變化大大增強(qiáng)了Omicron 的傳

染力。因此Omicron 的高比例無(wú)癥狀感染，對(duì)當(dāng)前的感染控制策略提出了重大挑戰(zhàn)。

亞組分析結(jié)果中，發(fā)達(dá)地區(qū)和發(fā)達(dá)國(guó)家的無(wú)癥狀感染構(gòu)成比偏高，可能與發(fā)達(dá)地區(qū)和國(guó)家的醫(yī)療資源有關(guān)。以病毒檢測(cè)為例，2020年5月20日，高收入國(guó)家（世行標(biāo)準(zhǔn)）的檢測(cè)率達(dá)到平均每千人30.3例，而中低收入國(guó)家分別為每千人1.7例和每千人1.2例［76］。經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)醫(yī)療資源更好，檢測(cè)力度大，無(wú)癥狀感染易被檢出。職業(yè)和特殊人群亞組中，職業(yè)和特殊人群的文獻(xiàn)較少，其中教師和學(xué)生感染SARS?CoV?2 的數(shù)據(jù)來(lái)源于學(xué)校聚集性疫情，且教師的年齡［M（P25，P75）：24.0（23.0，30.0）］偏年輕化［9］，孕婦的無(wú)癥狀感染構(gòu)成比偏高的具體原因尚不明確。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)少，職業(yè)和特殊人群的無(wú)癥狀感染構(gòu)成比代表性較差，亟待進(jìn)一步深入研究。研究設(shè)計(jì)類型和樣本量可能影響無(wú)癥狀感染構(gòu)成比大小。橫斷面研究可能將癥狀前感染歸類到無(wú)癥狀感染者中，其研究結(jié)果無(wú)法區(qū)別真正的無(wú)癥狀感染者，導(dǎo)致無(wú)癥狀感染構(gòu)成比很高；而擴(kuò)大樣本量，增加篩查人數(shù)，研究結(jié)果則更穩(wěn)定、代表性更好。目前，核酸檢測(cè)是SARS?CoV?2 早期檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”［77］，血清學(xué)檢測(cè)則是SARS?CoV?2中晚期檢測(cè)的重要手段。核酸檢測(cè)在感染后2周內(nèi)檢出率可達(dá)100%，但隨著時(shí)間的推移檢出率逐漸下降［78］。IgG 則產(chǎn)生較晚（約發(fā)病后14 d）持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，其陽(yáng)性提示病情進(jìn)入中后期或既往感染［77］。鼻咽拭子檢測(cè)，由于受工作人員采樣質(zhì)量、病毒載量等因素影響，易導(dǎo)致核酸檢測(cè)假陰性及漏檢。因此將核酸檢測(cè)和血清學(xué)檢測(cè)結(jié)合，可提高檢出率。

本研究通過(guò)綜合分析，確定了SARS?CoV?2 無(wú)癥狀感染構(gòu)成比為28.47%，亞組分析表明，18～64歲年齡段較其他年齡段無(wú)癥狀感染更高；Omicron 病毒株較Delta 及其他毒株無(wú)癥狀感染構(gòu)成比更高。同時(shí)本研究存在一定的局限性。首先，研究之間的異質(zhì)性很高，這可能與不同的研究地點(diǎn)、周期和人群等因素有關(guān)。其次，有的亞組分類數(shù)據(jù)較少，代表性較差；職業(yè)特征和特殊人群對(duì)無(wú)癥狀感染構(gòu)成比的影響有待進(jìn)一步研究。最后，缺少有關(guān)基礎(chǔ)疾病患者（如高血壓、糖尿病等）無(wú)癥狀感染的數(shù)據(jù)，隨著疫情的發(fā)展，無(wú)癥狀感染者構(gòu)成比越來(lái)越大，合并基礎(chǔ)疾病對(duì)無(wú)癥狀感染比例是否有影響有待研究。明確SARS?CoV?2 無(wú)癥狀感染構(gòu)成比的大小，有助于制定減少無(wú)癥狀感染傳播的策略。