外周血D?二聚體水平與早期胃癌及癌前病變患者ESD 術(shù)后下肢深靜脈血栓的相關(guān)性研究

陳麗萍，林 敏，霍春燕，沈 潔

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心，江蘇 常州 213000

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均高居第2 位，嚴(yán)重威脅國(guó)人的生命健康［1］。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）是指病灶局限于黏膜層或黏膜下層，無(wú)論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［2］。內(nèi)鏡下治療，包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mu?cosal resection，EMR）和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endo?scopic submucosal dissection，ESD），對(duì)沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGC患者，可以達(dá)到治愈性切除的目的。盡管各種內(nèi)鏡治療技術(shù)發(fā)展迅速，但術(shù)中及術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)，高齡患者常合并高血壓病、糖尿病、高血脂等，血液處于高凝狀態(tài)，均是促發(fā)深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的重要因素，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括下肢或骨盆的DVT 和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。DVT 者早期病死率達(dá)3.8%，伴發(fā)PE 時(shí)早期病死率可達(dá)38.9%［3］。

研究表明，內(nèi)鏡下治療的EGC患者，術(shù)前禁食、術(shù)中制動(dòng)、術(shù)后胃腸引流、止血藥的使用及臥床等措施均明顯降低血流速度，顯著增加了DVT 風(fēng)險(xiǎn)，如何在治療EGC病變時(shí)有效預(yù)防DVT，一直是亟需解決的問(wèn)題之一。目前尚無(wú)針對(duì)EGC 內(nèi)鏡下手術(shù)治療患者的量表，Padua 量表常用于內(nèi)科住院患者DVT 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。D?二聚體是內(nèi)源性纖溶的標(biāo)志物，DVT 患者中常出現(xiàn)D?二聚體增高，研究表明D?二聚體是DVT 的一個(gè)敏感但非特異性的標(biāo)志物，與惡性腫瘤、手術(shù)、炎癥、出血、創(chuàng)傷、壞死等因素相關(guān)，隨年齡調(diào)整的D?二聚體臨界值特異度為34%～46%［4］。本研究以Padua 量表為標(biāo)準(zhǔn)，探討不同時(shí)期采集的D?二聚體水平與EGC 及癌前病變ESD術(shù)后血栓形成的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究是回顧性研究，收集2015年1月—2019年12 月于常州市第二人民醫(yī)院接受ESD 治療的EGC及癌前病變患者的病歷資料。根據(jù)術(shù)后3 d下肢血管超聲檢查有無(wú)下肢DVT作為結(jié)局，分為無(wú)血栓形成組和血栓形成組。收集患者臨床資料包括體重指數(shù)（body mass index，BMI）、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein?cholesterol，LDL?C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipopro?tein?cholesterol，HDL?C）、D?二聚體、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、高血壓病史、糖尿病病史、外周血管疾病史、吸煙史、手術(shù)時(shí)間、胃管留置時(shí)間及臥床時(shí)間。本研究得到常州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)2019KY031?01），所有患者均知情同意。

入選標(biāo)準(zhǔn)：因EGC及癌前病變至常州市第二人民醫(yī)院行ESD治療的患者，年齡>18歲，術(shù)前所有患者心電圖、胸片、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)檢查及下肢動(dòng)靜脈超聲檢查均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：消化道潰瘍，出血病史，血液系統(tǒng)異常史，冠心病，哮喘病史，藥物過(guò)敏史及合并嚴(yán)重的心、肝、肺、腎和神經(jīng)、精神疾病者；不能或不愿意提供知情同意；資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 外周血D?二聚體的測(cè)定

血液采集時(shí)間分別為術(shù)前1 d、術(shù)后即刻及術(shù)后1 d清晨，患者均為空腹，抽取全血3 mL至枸櫞酸鈉抗凝管，通過(guò)日本Sysmex CS?S100 全自動(dòng)血凝儀在室溫下2 500 r/min 離心15 min，使用ELISA 檢測(cè)法測(cè)定血漿D?二聚體濃度。

1.2.2 VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防

按照美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院內(nèi)科推薦VTE 預(yù)防指南第9 版要求，Padua 預(yù)測(cè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家建議（2015）》［5］，本研究所有患者均按Padua標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分。

1.2.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后3 d 完成患者下肢超聲檢查，根據(jù)超聲圖像及血流頻譜確定是否有下肢DVT 形成。對(duì)于下肢DVT 患者，應(yīng)絕對(duì)臥床休息，在密切觀察胃腸道出血情況下積極溶栓治療，必要時(shí)行手術(shù)取栓或放置腔靜脈濾器［6］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)或精確概率法。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間均數(shù)比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)。多元線性回歸模型分析D?二聚體與術(shù)后DVT 的相關(guān)性。繪制相關(guān)指標(biāo)評(píng)估術(shù)后DVT 發(fā)生的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線），確定截?cái)嘀导扒€下面積（area under the cure，AUC），分析各參數(shù)的檢驗(yàn)效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究有效納入176例患者資料，以術(shù)后3 d行下肢血管超聲檢查為結(jié)局，分為無(wú)血栓形成組和血栓形成組。其中164 例（93.18%）患者無(wú)下肢DVT。12 例（6.82%）患者出現(xiàn)下肢DVT，12 例均屬于常見(jiàn)型DVT，無(wú)重癥DVT，無(wú)1 例發(fā)生PE。12 例患者術(shù)后均臥床休息、抬高患肢，抗凝治療，4 例患者在抗凝治療的基礎(chǔ)上采取介入治療方法。兩組患者基本臨床資料比較見(jiàn)表1，兩組患者年齡、性別、BMI、甘油三脂、膽固醇、HDL?C、LDL?C、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、高血壓病史、糖尿病病史、外周血管疾病、高脂血癥、吸煙史及臥床時(shí)間、胃管留置時(shí)間、止血藥使用等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；D?二聚體水平隨時(shí)間變化見(jiàn)圖1，血栓形成組術(shù)前1 d 及術(shù)后1 d 的D?二聚體水平均高于無(wú)血栓形成組（P＜0.05）。

圖1 無(wú)血栓形成組與血栓形成組的血漿D?二聚體水平Figure 1 Plasma D?dimer level of non?venous thrombosis group and venous thrombosis group

表1 兩組患者的基本臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline data of patients between two groups

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)的D?二聚體評(píng)估DVT發(fā)生的價(jià)值

不同時(shí)間點(diǎn)的D?二聚體及Padua評(píng)分評(píng)價(jià)EGC及癌前病變ESD 術(shù)后DVT 的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性及AUC 見(jiàn)表2、圖2。術(shù)后1 d 的D?二聚體評(píng)估DVT 的AUC 高于Padua 評(píng)分、術(shù)前1 d 及術(shù)后即刻D?二聚體（Z=2.751、2.140、2.158，P=0.006、0.032、0.034）。

圖2 ROC曲線評(píng)估ESD后DVTFigure 2 Analysis of ROC curve predicting DVT after ESD

表2 血漿D?二聚體及Padua評(píng)分評(píng)估ESD后DVTTable 2 Plasma D?dimer and Padua score predicting DVT after ESD

2.3 多元回歸分析

表3 顯示了單因素和多因素Logistic 回歸分析的結(jié)果，分別用連續(xù)變量（對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換）和二分組的術(shù)后D?二聚體。未調(diào)整協(xié)變量相當(dāng)于單因素Logistic回歸分析，初步調(diào)整協(xié)變量包括年齡、性別、BMI，充分調(diào)整協(xié)變量包括年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥史、外周血管疾病、慢性腎臟病、吸煙史及手術(shù)時(shí)間。對(duì)于連續(xù)變量的術(shù)后D?二聚體（對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換），在未調(diào)整、初步調(diào)整和充分調(diào)整協(xié)變量的回歸方程中，log（D?二聚體）的升高均增加了ESD術(shù)后DVT的風(fēng)險(xiǎn)，OR值分別為34.283、53.794 和82.756，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.001）。在以ROC 截?cái)嘀但@得的D?二聚體二分組中，未調(diào)整、初步調(diào)整和充分調(diào)整協(xié)變量的回歸方程均顯示，D?二聚體＞0.415 mg/L 與術(shù)后DVT 風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)（OR 值分別為22.407、26.649、36.796，P=0.003、0.002、0.002）。

表3 多元回歸分析術(shù)后1 d血漿D?二聚體水平對(duì)ESD術(shù)后DVT的影響Table 3 Multiple regression model to analyze the relationship between plasma D?dimer level and DVT after ESD

3 討論

近年來(lái)，隨著人們健康意識(shí)的不斷提高和胃鏡檢查的普及，我國(guó)胃癌患者中EGC 的比例逐年提高［7］。隨著EGC 內(nèi)鏡下切除術(shù)的廣泛開(kāi)展及該技術(shù)的日臻完善，ESD 已成為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)EGC 患者的首選治療方式［8-9］。但是全麻下手術(shù)及禁食、失血、腫瘤等均是導(dǎo)致下肢DVT的高危因素，此外，ESD 手術(shù)常常要求患者在手術(shù)過(guò)程中和手術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間保持相同的體位［10］，研究顯示ESD手術(shù)具有中等血栓風(fēng)險(xiǎn)［11］。約80%的DVT發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)，DVT 會(huì)導(dǎo)致PE 及血栓后綜合征，影響患者的生活質(zhì)量，也是住院患者猝死的重要原因［3］。對(duì)于住院患者來(lái)說(shuō)，VTE 是一種嚴(yán)重但可預(yù)防的并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)對(duì)ESD 術(shù)后的EGC 患者DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究缺乏有效研究，本研究選為參考標(biāo)準(zhǔn)的Padua 量表是預(yù)測(cè)內(nèi)科住院患者DVT風(fēng)險(xiǎn)的有效工具［12］，而ESD手術(shù)治療的EGC 患者不同于其他內(nèi)科住院治療患者，癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增高［13］，此外，術(shù)前禁食、術(shù)中制動(dòng)、術(shù)后胃腸減壓及止血藥的應(yīng)用均可造成水分丟失，體液不足，導(dǎo)致血液凝固性增高。因而，選用科學(xué)有效的DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)，特別是簡(jiǎn)便易行的血液生物學(xué)指標(biāo)，進(jìn)行及時(shí)而準(zhǔn)確的危險(xiǎn)因素評(píng)估，早期識(shí)別高危VTE 患者，采取綜合治療措施，對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

DVT 的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)，多見(jiàn)于手術(shù)或創(chuàng)傷后、腫瘤、臥床、肢體制動(dòng)患者等［14］。Song等［15］對(duì)333例胃癌患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，研究顯示年齡、糖尿病、手術(shù)史、經(jīng)外周中心靜脈置管（peripherally inserted central cathe?ters，PICC）等均為DVT形成的危險(xiǎn)因素。本研究中約6.82%的ESD 治療的EGC 患者術(shù)后出現(xiàn)下肢血栓，血栓形成組與無(wú)血栓形成組Padua 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)，ROC 曲線顯示術(shù)后1 d D?二聚體水平評(píng)估術(shù)后DVT 的診斷效能優(yōu)于Padua 評(píng)分，也優(yōu)于術(shù)后即刻D?二聚體水平，術(shù)后1 d D?二聚體水平在保持靈敏度91.7%的情況下，特異度提高到67.1%，表明該指標(biāo)可能與EGC患者ESD術(shù)后DVT的發(fā)生有關(guān)。

D?二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，為特異性繼發(fā)性纖溶標(biāo)志物，在血栓形成時(shí)具有高敏感性，含量＜500 μg/L 可以排除急性VTE。本研究探討了影響D?二聚體水平的可能相關(guān)因素，ESD 手術(shù)導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)激活和手術(shù)過(guò)程有很大差異，本研究選擇了3 個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)分別檢測(cè)，血栓形成組術(shù)前及術(shù)后1 d D?二聚體水平高于無(wú)血栓形成組（P=0.048、0.001）。Dindo等［16］研究表明，一些無(wú)DVT的普通腹部手術(shù)患者也會(huì)出現(xiàn)術(shù)后D?二聚體水平增高，但淺表手術(shù)（如開(kāi)放的疝修補(bǔ)術(shù)）后D?二聚體水平并未增加。本研究中血栓形成組出現(xiàn)D?二聚體水平較前明顯增高。術(shù)中出血量對(duì)D?二聚體的影響較難估計(jì)，通過(guò)術(shù)前及術(shù)后1 d紅細(xì)胞及血紅蛋白的差值來(lái)間接評(píng)估患者出血量，兩組均未出現(xiàn)較基礎(chǔ)值下降超過(guò)10%的患者。

為控制混雜因素的影響，本研究建立了多個(gè)回歸方程，在充分校正混雜后最終證實(shí)術(shù)后1 d D?二聚體水平確為與ESD術(shù)后DVT相關(guān)的獨(dú)立因素，隨著D?二聚體水平增高，DVT風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。根據(jù)ROC判定D?二聚體的截?cái)嘀岛?，D?二聚體＞0.415 mg/L組DVT 風(fēng)險(xiǎn)明顯高于D?二聚體≤0.415 mg/L 組，并且二者之間的這種關(guān)聯(lián)性不受年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥史、外周血管疾病、慢性腎臟病史、吸煙史及手術(shù)時(shí)間等影響。本研究采用多個(gè)時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)ESD患者D?二聚體水平，術(shù)后1 d D?二聚體水平顯示出較高的診斷效能。早期識(shí)別DVT 的高?；颊?，不僅有利于制定預(yù)防措施，而且有利于指導(dǎo)不同原因?qū)е翫VT的治療方法選擇。

VTE 是癌癥的致命并發(fā)癥，盡管在預(yù)防方面取得了進(jìn)展，但每年仍有成千上萬(wàn)的患者需要治療與癌癥相關(guān)的血栓，針對(duì)消化道腫瘤患者，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定不同的預(yù)防措施［17］。臨床工作中，重視動(dòng)態(tài)觀察D?二聚體水平，尤其是術(shù)后1 d早期識(shí)別高?；颊?，逐級(jí)提高預(yù)防策略，將多種方法結(jié)合起來(lái)做好相關(guān)的預(yù)防措施，減少血栓形成。重點(diǎn)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療和處理，如早下床康復(fù)訓(xùn)練、機(jī)械預(yù)防、應(yīng)用醫(yī)療彈力襪、藥物預(yù)防（低分子肝素）等，通過(guò)提前預(yù)防，可有效降低DVT及其并發(fā)癥的發(fā)生率［18-19］。EGC 患者ESD 術(shù)后創(chuàng)面位于腔內(nèi)，抗凝藥物的使用增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，且早期不易被察覺(jué)，臨床實(shí)際運(yùn)用并不廣泛，而機(jī)械性預(yù)防方法簡(jiǎn)單易行，包括傳統(tǒng)的按摩、下肢主動(dòng)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)以及間歇性充氣加壓或彈力襪等，臨床運(yùn)用更為廣泛。

個(gè)體化的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估降低患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，減少醫(yī)療成本。本研究結(jié)果表明在ESD 治療的EGC患者中，監(jiān)測(cè)術(shù)后D?二聚體水平有助于識(shí)別有VTE風(fēng)險(xiǎn)的患者，為護(hù)理團(tuán)隊(duì)評(píng)估患者DVT風(fēng)險(xiǎn)提供了新思路，是一種值得廣泛開(kāi)展和推廣的實(shí)用技術(shù)。本研究的缺陷在于樣本量較少，可能導(dǎo)致部分有臨床意義的結(jié)果受制于樣本量限制而失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，希望在將來(lái)的大樣本研究中得到校正。