危重孕產婦急性心肌損傷的特點及危險因素

劉曉江 趙慧穎 王光杰 張曉紅 劉國莉 安友仲

北京大學人民醫(yī)院1重癥醫(yī)學科，2產科（北京 100044）

近幾十年來，雖然孕產婦的死亡率在逐漸下降，但圍產期合并癥的比例仍居高不下。伴隨高齡和既往有剖宮產病史的產婦比例隨之增加，可引起圍產期妊高癥、妊娠糖尿病、胎盤置入和產后大出血等合并癥的比例升高，繼而造成產婦生命體征不穩(wěn)和器官功能不全，并需要進入重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）進行治療［1-4］。非心臟術后心肌損傷（myocardial injury after noncardiac surgery，MINS）是指非心臟術后的心肌損傷，診斷標準為肌鈣蛋白高于正常［5-6］。約8%左右的非心臟術后患者會發(fā)生MINS，其中近60%未滿足急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的診斷標準，80%以上無明顯心肌缺血的癥狀。然而，MINS 和AMI 均與死亡率明顯相關，可顯著增加心腦血管事件的發(fā)生率［6-8］。本課題組既往對近10年危重孕產婦病例資料的總結發(fā)現，心肌損傷與機械通氣時間延長存在顯著相關性［9］。另一項多中心觀察性研究表明，先兆子癇與產后心肌損傷有顯著關聯(lián)［10］。綜上所述，探查危重產婦心肌損傷的發(fā)生及其危險因素，對于預防心肌損傷、減少并發(fā)癥和提高救治成功率等方面具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2009年1月1日至2019年12月31日所有收住入北京大學人民醫(yī)院ICU 的孕產婦患者。

1.1.1 納入標準所有從妊娠開始至產后42 d 內收住入ICU 并接受機械通氣的危重孕產婦。

1.1.2 排除標準年齡＜18 歲；放棄治療者；入ICU 后24 h 內死亡者。

1.1.3 患者基線資料共有143 例接受機械通氣治療的危重孕產婦收入我院ICU。其中7 例患者（4.9%）轉入時處于孕期，其余136 例（95.1%）為產后?；颊叩钠骄挲g（31.5 ± 5.1）歲，平均孕周（33.2 ± 6.3）周。有90 例患者（62.9%）因產科因素轉入ICU，其中大部分為產后出血（50例，35%），子癇或先兆子癇有27 例（18.9%），還包括宮內感染8 例（5.6%）、妊娠急性脂肪肝3 例（2.1%）及其它原因2 例（1.4%）。非產科因素患者包括膿毒癥10 例（7.0%）、血液系統(tǒng)疾病16 例（11.2%）、免疫系統(tǒng)疾病7 例（4.9%）、急性胰腺炎5 例（3.5%）、胃腸道穿孔5 例（3.5%）及其他原因10 例（7.0%）。其中61 例（42.7%）患者出現了急性心肌損傷，定義為心肌損傷組，余為非心肌損傷組。

1.2 倫理學本研究符合醫(yī)學倫理學標準，本研究為回顧性研究，所用資料為既往存檔的數據，已獲得醫(yī)院倫理委員會批準（審批號：2020PHB 196-01）。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料年齡；孕前BMI；動脈血pH 值、二氧化碳分壓（PaCO2）、氧合指數（PaO2/FiO2）、血乳酸、白細胞、血紅蛋白、血小板、谷草轉氨酶（AST）、膽紅素、白蛋白、肌酐（入住重癥監(jiān)護24 h內的最差值）；急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）；入住12 h 內最高體溫；是否存在需要血管升壓藥物的低血壓。

1.3.2 婦產科相關指標孕周；入住ICU 病因；子癇/子癇前期病史；剖宮產；手術時間；術中出血量。

1.3.3 結局指標心肌損傷；本研究依據我院TnI正常參考值，將TnI ≥34 pg/mL 定義為心肌損傷，TnI 值留取收住重癥監(jiān)護24 h 內的最差值。

1.3.4 預后相關指標ICU 住院時間；住院時間；機械通氣時間；死亡情況。

1.4 研究分組根據是否為心肌損傷，分為心肌損傷組和非心肌損傷組。

1.5 統(tǒng)計學方法采用Stata 15.1 軟件對數據進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；多因素分析采用logistic 回歸分析，并保留回歸模型的預估值；用受試者工作特征曲線（ROC）評價獨立危險因素對心肌損傷的預測價值；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心肌損傷組和非心肌損傷組患者預后指標的比較心肌損傷組患者的ICU 住院時間、機械通氣時間、住院總時間顯著高于非心肌損傷組。住院死亡情況：納入患者共死亡4 例，其中心肌損傷組死亡3 例（5.2%），非心肌損傷組死亡1 例（1.2%，P=0.155）（表1）。

霍德斯承認，就像真正的戰(zhàn)爭一樣，同疾病進行的戰(zhàn)爭所持續(xù)的時間可能會比任何人先前想象的時間，或擔心將會持續(xù)的時間還要長。但是，這并不意味著向阿爾茨海默病發(fā)起全面攻勢是錯誤的?；舻滤拐f：“如果到2025年還沒有實現我們想達到的目標，我不會就此作罷，不會以宣布失敗而告終?！?/p>

2.2 心肌損傷組和非心肌損傷組患者各項指標的單因素分析比較兩組患者的各項臨床指標，發(fā)現AST、肌酐、白蛋白、血紅蛋白、乳酸、入住12 h 最高體溫、低血壓需要升壓藥物、手術時間、術中出血量等進行組間比較時，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。年齡、BMI、APACHEⅡ評分、總膽紅素、白細胞、血小板、pH、PaCO2、PaO2/FiO2、孕周、子癇/子癇前期、剖宮產等在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 心肌損傷組和非心肌損傷組各項指標的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of variables in the myocardial injury group and the non-myocardial injury group±s

表1 心肌損傷組和非心肌損傷組各項指標的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of variables in the myocardial injury group and the non-myocardial injury group±s

變量年齡（歲）BMI（kg/m2）APACHEⅡ評分（分）總膽紅素（μmol/L）AST（U/L）肌酐（μmol/L）白蛋白（g/L）白細胞（×109/L）血紅蛋白（g/L）血小板（×109/L）pH PaCO2（mmHg）PaO2/FiO2（mmHg）乳酸（mmol/L）體溫（℃）低血壓需要升壓藥物［例（%）］孕周（周）入ICU 原因［例（%）］產科原因非產科原因子癇/子癇前期［例（%）］剖宮產［例（%）］手術時間（h）術中出血量（L）ICU 住院時間（h）機械通氣（h）住院時間（d）住院死亡［例（%）］總體（n=143）31.5±5.1 28.0±5.3 16.0±4.4 26.3±12.5 44.6±17.21 88.8±21.1 26.3±4.8 14.4±5.1 84.0±21.5 97.1±31.8 7.434±0.070 32.7±11.0 460.0±121.9 2.2±1.1 38.4±1.0 37（25.9）33.2±6.3心肌損傷組（n=61）31.1±5.2 27.3±4.4 16.5±4.7 32.7±13.3 72.6±27.9 128.1±46.5 25.1±4.3 15.4±5.5 74.8±18.9 84.2±27.2 7.435±0.879 35.0±14.2 585.9±200.6 3.3±1.3 38.9±1.1 24（41.4）33.4±6.5非心肌損傷組（n=82）31.8±5.1 28.4±5.7 15.7±4.2 21.9±11.7 25.5±10.1 62.0±20.1 27.1±4.3 13.8±5.9 90.3±21.1 106.0±30.4 7.433±0.055 31.2±5.3 374.0±135.9 1.4±0.6 38.1±0.8 13（15.3）33.0±6.2 χ2/t 值0.700 1.325-1.103-1.862-2.633-4.04 2.415-1.224 4.487 1.389-0.089-1.395-0.852-4.767-5.021 12.231-0.375 0.384 P 值0.485 0.187 0.272 0.065 0.009＜0.001 0.017 0.223＜0.001 0.167 0.929 0.165 0.396＜0.001＜0.001＜0.001 0.708 0.867 90（62.9）53（37.1）27（18.9）111（77.6）3.5±0.2 2.7±1.2 171.9±27.5 88.4±17.8 18.3±6.9 4（2.8）41（28.7）20（14.0）12（8.4）42（68.9）4.1±0.3 3.9±1.7 289.9±58.3 151.2±32.9 22.7±9.4 3（5.2）49（34.3）33（23.1）15（10.5）69（84.1）3.1±0.2 1.8±0.7 91.4±19.5 45.5±18.6 15.3±4.5 1（1.2）0.208 0.217-2.837-4.259-3.708-3.002-2.578 2.025 0.648 1.524 0.003＜0.001＜0.001 0.003 0.011 0.155

2.3 危重孕產婦發(fā)生心肌損傷的多因素分析將單因素分析中有意義（P＜0.05）的變量（AST、肌酐、白蛋白、血紅蛋白、乳酸、入住12 h 最高體溫、低血壓需要升壓藥物、手術時間、術中出血量）進行多因素logistic 回歸分析，結果發(fā)現早期肌酐水平、乳酸水平和術中出血量為危重孕產婦發(fā)生心肌損傷的潛在獨立危險因素（表2）。

表2 危重孕產婦發(fā)生心肌損傷的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of myocardial injury in critically ill obstetric patients

2.4 危險因素對危重孕產婦發(fā)生心肌損傷的預測價值將上述logistic 回歸分析的預估值進行ROC曲線分析，由圖可見ROC 曲線下面積為0.853，標準誤為0.033，95%CI為0.789～0.917，故考慮本研究所建多因素分析模型結果對于危重孕產婦發(fā)生心肌損傷的預測價值較高（圖1）。

圖1 獨立危險因素和logistic 回歸模型預測危重孕產婦發(fā)生心肌損傷的ROC 曲線Fig.1 Risk factors and logistic regression model for predicting ROC of myocardial injury in critically ill obstetric patients

3 討論

本研究發(fā)現：（1）心肌損傷的發(fā)生率在接受機械通氣治療的危重孕產婦中約為43%；（2）心肌損傷組患者的機械通氣時間、ICU 住院時間及住院時間顯著高于非心肌損傷組，住院死亡率在兩組間雖不存在統(tǒng)計學顯著性差異，但心肌損傷組死亡率更高；綜合上述結果可見心肌損傷組的危重孕產婦預后更差；（3）早期肌酐水平、乳酸水平和術中出血量顯示為危重孕產婦發(fā)生心肌損傷的獨立危險因素。

全世界范圍內每年大約有28.7 萬例孕產婦死亡，孕產婦死亡率不但是一項醫(yī)療指標，而且是一項社會指標［11］。伴隨我國高齡孕產婦數量將逐漸增多，孕產婦的救治對我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來了新的壓力與挑戰(zhàn)［12］，國外亦然［13-14］。圍術期心血管事件是非心臟手術術后發(fā)病率、死亡率升高的主因，據報道每10 萬次分娩中妊娠期AMI 的發(fā)生率在3 至100 次，然而孕產婦尤其是危重孕產婦作為特殊群體，國內外相關的研究報道數量卻仍然有限［15-16］，臨床也缺乏對于妊娠期重癥疾病的認識和相關參數的界定［17］。但相對令人欣慰的是，從已有經驗判斷，妊娠相關重癥疾病的預后通常優(yōu)于年齡相符的非妊娠重癥患者［18］。

正常孕期的生理變化可能會加重既有疾病并暴露潛在未識別的冠脈血管異常，其診斷需要對潛在危險因素具有高度警惕并進行仔細評估［19］。在ICU 中，患者很少表現出缺血相關癥狀，若僅于存在癥狀體征或臨床疑診時才進行檢測的話，常常會漏診心肌梗死事件［20］。而對于心?；颊撸皆缃槿敫深A獲益越大［21］。相關報道描述，心臟病相關孕產婦死亡呈升高趨勢，心肌梗死已成為孕產婦死亡的主因之一，女性在妊娠期發(fā)生急性心肌梗死的風險較同齡非孕期女性增加3～4 倍［22］。此外，孕產婦心功能受損影響婦兒雙方的生命安全，在大量輸血時監(jiān)測孕產婦心肌損傷情況有重要臨床意義［23］。

急性腎損傷（AKI）后，經由慢性腎損傷的介導，心血管疾病的風險會潛在提升，這是一項眾所周知的心血管疾病危險因素［24］。AKI 與心衰風險及死亡率的升高有關聯(lián)，相關動物實驗發(fā)現AKI 可通過半乳糖結合蛋白-3 依賴性通路誘發(fā)遠期心功能不全、損傷及纖維化［25］。有研究描述AKI 與更高的心血管事件風險之間存在獨立性關聯(lián)，尤其是出院后發(fā)生的心力衰竭［26］。GAMMELAGER 等［24］的研究報告指出，從AKI 臨床分期2～3 期中存活的重癥患者，其出院后3年內發(fā)生心力衰竭和心肌梗死的風險會升高；即便對1 期AKI 的患者而言，心力衰竭事件同樣十分明顯。ZHAO 等［27］的臨床研究表明，術后AKI 是非心臟手術重癥患者發(fā)生心肌損傷的獨立危險因素。YE等［28］對于心臟術后患者的研究認為，心臟手術術后48 h 所測定的血肌酐數值可以提示預后。

乳酸作為一種能量來源、糖原異生前體和信號分子，其穿梭理論適用于多種領域，比如運動營養(yǎng)學與水合反應、酸中毒與登革熱的復蘇、創(chuàng)傷性腦損傷的治療、血糖維持、炎癥消除、心衰與心梗的心臟支持，以及改善認知等［29］。MASYUK 等［30］的研究顯示，重癥患者24 h內血乳酸差值（Δ24Lac）越低，其臨床預后越差。目前臨床缺乏有關血乳酸與心肌損傷之間關系的研究，ZHANG 等［31］在關于冠脈搭橋患者的研究中，將高乳酸血癥的量級與時間間隔納入考量，自創(chuàng)了“標準化乳酸載荷”概念，并求取其自然對數值（Lln），發(fā)現該值與術后AKI 存在獨立相關性。借此可間接推測，血乳酸與心肌損傷之間可能存在潛在關聯(lián)，但仍需要進行進一步臨床研究予以佐證。

缺血對于心肌的損傷無需贅述。外周血管、頸動脈和冠狀動脈疾病患者擁有共通的缺血性心臟病發(fā)病機制，且對于這部分患者，大約50%～70%為缺血性心臟病，15%～30%患有心絞痛，20%～60%存在無癥狀性心肌缺氧，30%～50%既往有心肌梗死病史［32］。而對于產婦來說，即便有重癥監(jiān)護室的支持，產后出血在全球范圍內，都是產婦發(fā)病率和死亡率的主要原因，發(fā)達國家亦然；在治療產后大出血引發(fā)的失血性休克時，應同時兼顧預防并發(fā)的心肌缺血［33］。

本研究的局限性，首先在于其為單中心、回顧性研究；其次樣本量相對較小，樣本主要以產后患者為主，無法對妊娠期及產后患者發(fā)生心肌損傷的差異進一步分析；再次，研究中沒有納入孕產婦的既往、個人、家族史等相關資料，可能會對研究結果造成潛在偏倚。故而未來仍需多中心、大樣本的前瞻性臨床研究對該問題進行深入的分析與探討。

綜上所述，早期肌酐水平、乳酸水平和術中出血量顯示為危重孕產婦發(fā)生心肌損傷的獨立危險因素。對于危重孕產婦，連續(xù)性的監(jiān)測措施、個體化的治療方案對于預防心肌損傷事件的發(fā)生，具有重要臨床意義。