早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的危險因素分析

朱良梅 孔少云 戴玉騰 趙小燕

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶市立醫(yī)院新生兒科（安徽安慶 246003）

早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）又稱新生兒慢性肺疾病，是早產(chǎn)兒最嚴重的并發(fā)癥之一。早產(chǎn)兒在救治成活率提高的情況下，早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生率也明顯上升［1］。BPD 由多因素引起，發(fā)病機制復(fù)雜，目前暫無特效的治療藥物及手段。BPD 不僅對早產(chǎn)兒的肺部造成損傷，還可并發(fā)心血管、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾?。?］，嚴重影響了患兒的生存質(zhì)量，增加了早產(chǎn)兒近期和遠期的病死率。因此，預(yù)防BPD的發(fā)生尤為重要。本文主要對2019年1月1日至2021年4月30日在我院新生兒重癥監(jiān)護室入住的胎齡＜32 周的早產(chǎn)兒進行研究，分析BPD 患兒的各種臨床資料，尋找其可能高危因素，為降低BPD 的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年1月1日至2021年4月30日入住我院新生兒重癥監(jiān)護室的胎齡＜32 周、出生時齡＜2 h 的202 例早產(chǎn)兒資料，根據(jù)納入及排除標準，最終有171 例納入研究，根據(jù)臨床診斷將患者分為BPD 組66 例和非BPD 組105 例，胎齡26+1周～31+6周，體重650～2 020 g。BPD 組中，男34 例，女32 例；非BPD 組中，男58 例，女47 例。納入標準：（1）早產(chǎn)兒：胎齡＜32 周；（2）在我院新生兒重癥監(jiān)護室住院，入院年齡＜2 h。排除標準：（1）住院未滿28 d 死亡、放棄或者病情未愈自動出院、轉(zhuǎn)院者；（2）患有除動脈導(dǎo)管未閉、小的房間隔及室間隔缺損之外的復(fù)雜性先天性心臟病、嚴重的呼吸消化系統(tǒng)畸形、染色體異常或遺傳代謝性疾??；（3）資料不全者。本研究取得所有患兒家長知情同意，且通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 早產(chǎn)兒BPD診斷標準根據(jù)2001美國國家兒童健康與人類發(fā)展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）標準［3］：任何氧依賴（氧濃度＞21%）超過28 d 的早產(chǎn)兒即定義為早產(chǎn)兒BPD。

1.3 資料收集患兒資料：胎齡、體重、性別、分娩方式、多胎（一次妊娠有兩個或者兩個以上胎兒）、早破水、前置胎盤、5 min Apgar 評分、產(chǎn)房搶救性氣管插管、入院后第一次動脈血氣（pH、PaO2、PaCO2）、入院時吸氧濃度、剛?cè)肟茣rCRP 及血紅蛋白（Hb）、抗生素使用時間（d）、入科后再次插管、肺表面活性物質(zhì)（PS）使用、咖啡因使用、是否有創(chuàng)機械通氣、有創(chuàng)通氣時間≥7 d、住院期間輸血次數(shù)、新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）和動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）、敗血癥、入院后CRP增高。母親產(chǎn)前一般資料：母親年齡、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產(chǎn)前是否使用抗生素、產(chǎn)前血紅蛋白值、產(chǎn)前地塞米松使用。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0 進行統(tǒng)計分析，對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，比較用t檢驗；偏態(tài)分布計量資料表示為M（P25，P75），比較用wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入到logistic 多因素回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒資料比較兩組患兒出生體重、胎齡、多胎、5 min Apgar 評分、產(chǎn)房搶救性氣管插管、入院后第一次動脈血氣（pH、PaO2、PaCO2）、入院時吸氧濃度、住院期間輸血次數(shù)、抗生素使用時間、入科后再次插管、肺表面活性物質(zhì)（PS）使用、有創(chuàng)機械通氣、有創(chuàng)通氣時間≥7 d、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）和動脈導(dǎo)管未閉（PDA）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。患兒性別、分娩方式、前置胎盤、羊水早破、入院時血紅蛋白等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒主要資料比較Tab.1 Comparision of main data between the two groups 例（%）

2.2 兩組患兒母親產(chǎn)前因素比較兩組患兒母親的年齡、產(chǎn)前血紅蛋白、產(chǎn)前地塞米松使用≥4 次、母親患有妊高癥及妊娠期糖尿病、產(chǎn)前是否使用抗生素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 母親產(chǎn)前一般資料比較Tab.2 Comparision of prenatal general data between the two groups 例（%）

2.3 Logistic 多因素分析以是否患BPD 為因變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入logistic 多因素回歸分析：入院后第一次血pH、PaCO2、PaO2、胎齡、出生體重、多胎、5 min Apgar 評分、RDS、PDA、入院時吸氧濃度、抗生素時間、輸血次數(shù)、PS 使用、入科后再次插管、有創(chuàng)機械通氣和產(chǎn)房搶救性插管、有創(chuàng)通氣時間≥7 d。多因素logistic 回歸分析中，胎齡越小（OR=2.033，95%CI：1.161～3.559，P=0.013）、有創(chuàng)機械通氣（OR=0.165，95%CI：0.031～0.883，P=0.035）、入院時PaO2越低（OR=1.025，95%CI：1.002～1.049，P=0.033）是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的獨立危險因素。見表3。

表3 早產(chǎn)兒BPD 高危因素logistic 回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of BPD risk factors inpreterm infants

3 討論

隨著我國救治成功的早產(chǎn)兒人數(shù)增加，BPD成為這些早產(chǎn)兒最常見的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥之一。本研究結(jié)果顯示胎齡≤32 周的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率為38.5%（66/171），其中胎齡＜28 周的早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率為87.5%（7/8），胎齡28～32 周的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率為36.1%（59/163）。2019年國內(nèi)江蘇省多中心回顧性研究［4］報道胎齡＜34 周早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率為24.9%，其中胎齡＜28 周及28～31 周早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率分別為51.7%、24.8%。2011年常立文［5］多中心研究結(jié)果顯示，胎齡＜37 周的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率為1.26%，其中胎齡≤28 周及

28～32 周BPD 發(fā)生率分別為19.3%、7.87%，可見國內(nèi)早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率在近十年來有明顯上升趨勢。據(jù)報道［6］美國胎齡＜28 周的早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生率也在45%左右。早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量是BPD發(fā)生的重要危險因素［7］。國外資料［8］顯示，胎齡≤32 周的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率在35%左右，而超早產(chǎn)兒的BPD 發(fā)生率高達80%。國內(nèi)各中心報道的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)病率有一定差別，本中心早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)病率較2019年江蘇省多中心研究相比略有增高，與各中心的不同胎齡早產(chǎn)兒占比、醫(yī)療水平及BPD 的不同診斷標準有一定的關(guān)系［9］。

BPD 的發(fā)病機制復(fù)雜，主要是因為早產(chǎn)兒肺部發(fā)育極不成熟，在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，機械通氣引起的氣道壓力及容量損傷、氧中毒及炎癥感染等因素導(dǎo)致的多種炎癥介質(zhì)異常產(chǎn)生、釋放，對肺泡和肺血管造成損傷及損傷后異常修復(fù)、肺部發(fā)育障礙，最終形成早產(chǎn)兒的慢性肺病［10］。國外資料［11］報道胎齡是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的主要驅(qū)動因素。本資料統(tǒng)計的結(jié)果同樣提示，BPD 組患兒的胎齡及出生體重明顯低于非BPD組，在單因素分析中兩者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；經(jīng)多因素回歸分析，本資料顯示胎齡越小、BPD發(fā)生越高為BPD的獨立危險因素。根據(jù)胎肺發(fā)育過程，可依次分為胚胎期、腺體期、小管期、囊泡期、肺泡期，26～32周的胎兒肺部處于小管期至囊泡期內(nèi)，胎齡越小，肺部發(fā)育越不成熟，越容易發(fā)展為BPD。

本研究發(fā)現(xiàn)多胎早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 幾率較單胎增多，僅單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義，是否與遺傳易感性有關(guān)未做進一步研究。日本等國外研究機構(gòu)的研究結(jié)果并不一致，提示可能不同的人種BPD 的遺傳易感性不同［12］。產(chǎn)前激素的使用在很大程度上減少了RDS 的發(fā)生及降低嚴重程度，也減少了有創(chuàng)呼吸機的使用縮短了上機時間，但據(jù)文獻報道［13］對早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生未見明顯降低。本研究結(jié)果與之相同。胎兒宮內(nèi)感染是早產(chǎn)的重要原因，母親絨毛膜羊膜炎可分泌大量的炎性因子，對胎兒肺臟造成傷害，增加BPD 發(fā)生率［14］，故母親產(chǎn)前有效抗感染治療可能減少BPD 的發(fā)生。胎膜早破破壞了胎膜的完整性，與胎兒宮內(nèi)感染密切相關(guān)，增加了早發(fā)型敗血癥的患病風險［15］；亦有研究［16］顯示，胎膜早破時間長短與早發(fā)型敗血癥及早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。本研究母親產(chǎn)前抗生素使用與BPD的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)，羊水早破在兩組患兒中亦無明顯差異。需要擴大樣本、明確病原體、規(guī)范抗生素的使用療程后再進一步研究。JUNG 等［17］多中心研究指出，晚發(fā)性敗血癥與BPD 的發(fā)生關(guān)系密切。但本研究顯示敗血癥不是BPD 的危險因素，本研究樣本量較小，可能存在一定的偏倚。

新型BPD 主要表現(xiàn)為肺泡和肺微血管發(fā)育受阻或停滯，多發(fā)生在胎齡較小的早產(chǎn)兒。胎齡34 周以下的早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS 及窒息的比例明顯增加，生后容易出現(xiàn)低氧、CO2潴留甚至呼吸衰竭。氣管插管、INSURE 技術(shù)使用PS 及有創(chuàng)機械通氣在NICU 小早產(chǎn)兒的救治過程中發(fā)揮非常重要作用，隨之而來的高氧暴露、高壓力及高容量、機械損傷又進一步促進了BPD的發(fā)生，加重了BPD嚴重程度。國內(nèi)吉玲等［18］研究顯示BPD 的發(fā)生與嚴重程度與機械通氣及用氧密切相關(guān)。NASCIMENTO等［19］研究顯示早產(chǎn)兒生后48 h 內(nèi)需要持續(xù)有創(chuàng)通氣是BPD 的重要預(yù)測指標。本研究中，氣管插管率高及入院時需要高濃度氧、有創(chuàng)機械通氣在兩組患兒中均具有差異，經(jīng)多因素分析，有創(chuàng)機械通氣為BPD 獨立危險因素。在一項早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥研究［20］中發(fā)現(xiàn)，有創(chuàng)通氣需要及持續(xù)時間是發(fā)生BPD 的獨立危險因素。本研究在單因素分析中，有創(chuàng)通氣時間≥7 d 同樣為BPD 的危險因素，故及時調(diào)整呼吸機參數(shù)，爭取早撤機，減少呼吸機相關(guān)的肺損傷對降低BPD 發(fā)生大有益處。

在BPD 的發(fā)病機制中，高氧導(dǎo)致的氧中毒在早產(chǎn)兒體內(nèi)可產(chǎn)生大量氧自由基、過氧化氫、高活性的超氧，且早產(chǎn)兒抗氧化劑水平及活性均低，對肺組織等造成損害［21］。故在早產(chǎn)兒的管理過程中，維持目標血氧飽和度在90%～95%，防止氧分壓過高對預(yù)防BPD、ROP 非常重要。報道高氧與BPD 的關(guān)系的文獻很多，但報道低氧血癥與BPD的關(guān)系不多，本研究顯示入院時低氧分壓同樣為BPD 的高危因素。可能與以下因素有關(guān)：（1）血氣提示低氧的患兒多為小胎齡的危重患兒，其肺部發(fā)育相對不成熟。（2）低氧時肺血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞亦受到損傷［22］。（3）研究樣本量較小，可能存在偏倚，需擴大樣本量進一步研究。國外有文獻［23］報道生后一周內(nèi)間歇低氧血癥的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生增多。總之，生后及時有效的復(fù)蘇，良好的轉(zhuǎn)運，維持正常的氧合在提高早產(chǎn)兒救治水平中發(fā)揮重要作用。

有臨床研究顯示，紅細胞輸注量是早產(chǎn)兒BPD的危險因素［24］。輸血量過多可致氧自由基、鐵離子負荷增加對早產(chǎn)兒肺造成損傷。本研究顯示BPD 組輸血次數(shù)較非BPD 組明顯增多，但經(jīng)多因素分析兩組無明顯差異。早產(chǎn)兒體內(nèi)鐵儲備減少、生后紅細胞破壞增多、造血功能相對滯后、體重增長導(dǎo)致血容量增加、醫(yī)源性失血等因素是導(dǎo)致早產(chǎn)兒貧血的主要因素，輸血治療是小胎齡早產(chǎn)兒治療過程中的一項重要措施。陳春等［25］的研究顯示，延遲臍帶結(jié)扎和切斷臍帶再進行臍帶擠壓可減少早產(chǎn)兒輸血次數(shù)，降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生。

總之，早產(chǎn)兒BPD 發(fā)病機制復(fù)雜。為減少BPD的發(fā)生，需進一步加強產(chǎn)科及新生兒的醫(yī)護人員在圍產(chǎn)期內(nèi)協(xié)作，做好圍生期的保健，避免過早早產(chǎn)，提高窒息復(fù)蘇水平，嚴格掌握有創(chuàng)呼吸機的使用指征，控制吸氧濃度，使用容量保證的呼吸模式，縮短上機時間，降低BPD 發(fā)生，改善預(yù)后。