體外循環(huán)期間應(yīng)用利多卡因?qū)π呐K瓣膜置換術(shù)后患者譫妄的影響

靜廣建 劉照國 于飛 孫敏 蘇明 王倩倩 李晶 舒蕤

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科（山東濱州 256603）

術(shù)后譫妄是體外循環(huán)（cardiopulmonarybypass，CPB）下心臟手術(shù)后常見的并發(fā)癥，是一種神經(jīng)精神綜合征，臨床表現(xiàn)為意識受損、認知障礙、注意力不集中等癥狀，其發(fā)生率高達26%～52%［1］。術(shù)后譫妄可延長重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）停留時間、延長住院時間、增加醫(yī)療及醫(yī)保費用，影響患者預(yù)后。心臟手術(shù)后譫妄的確切發(fā)生機制尚不明確，最新研究表明其可能與術(shù)中發(fā)生低腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）事件［2-3］、CPB 時長、術(shù)前總膽紅素水平等因素有關(guān)［4］。目前探索心臟手術(shù)后譫妄發(fā)生機制及治療藥物已成為圍手術(shù)期腦保護研究熱點。利多卡因是臨床常用的局麻藥和ⅠB 類抗心律失常藥物，可輕易穿過血腦屏障［5］，研究證實圍手術(shù)期靜脈注射利多卡因，可通過降低腦代謝率、抑制炎癥反應(yīng)等機制發(fā)揮腦保護作用，并可降低非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄發(fā)生率［6-7］。但利多卡因?qū)PB下心臟瓣膜置換術(shù)后患者譫妄的影響及對術(shù)中腦氧飽和度的影響未見報道。本研究擬探討CPB 開始及復(fù)溫時應(yīng)用利多卡因?qū)π呐K瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后譫妄的影響，并探討其與腦氧飽和度的關(guān)系，旨在為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究已通過本院倫理委員會批準，并與患者或其授權(quán)委托人簽署知情同意書。選擇2020年1月至2021年10月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院擇期行CPB 下二尖瓣置換術(shù)60 例患者納入研究，年齡34～75 歲，性別不限，體質(zhì)量指數(shù)16.8～31.2 kg/m2，ASA 分級Ⅱ或Ⅲ級，術(shù)前無譫妄發(fā)生。采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組（n=30）：A 組（利多卡因組）、B組（對照組），A組在CPB開始即刻及開始復(fù)溫即刻分別給與2%利多卡因4 mg/kg，B 組（對照組）在相同時間點給與等量的生理鹽水。排除標準：有精神障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，有藥物濫用史、酗酒史，無閱讀及簡單計算能力者。兩組患者的年齡、性別比例、BMI、術(shù)前LVEF、麻醉時間、手術(shù)時間、CPB 時間、最低體溫、復(fù)溫速度、最低Hct、術(shù)中麻醉藥用量等一般資料相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者圍手術(shù)期一般資料比較Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups±s

表1 兩組患者圍手術(shù)期一般資料比較Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups±s

年齡（歲）性別（男/女）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）術(shù)前LVEF［M（P25，P75），%］CPB 時間（min）主動脈阻斷時間（min）麻醉時間（min）手術(shù)時間［M（P25，P75），min］CPB 中最低鼻咽溫［M（P25，P75），℃］復(fù)溫時間［M（P25，P75），min］術(shù)中最低Hct（%）術(shù)中最低Hb［M（P25，P75），g/L］術(shù)中丙泊酚用量（mg）術(shù)中舒芬太尼用量（μg）術(shù)中維庫溴銨用量（mg）A 組（n=30）59.40±7.84 17/13 23.99±3.00 60（58，60）163.97±27.69 95.30±19.61 355.00±38.13 295.00（283.75，336.25）30.20（29.70，30.60）40.00（35.00，45.50）24.87±4.61 80.00（71.00，93.75）648.33±60.19 387.33±33.62 21.43±3.52 B 組（n=30）56.80±10.94 18/12 24.85±3.83 60（58，60）154.73±19.10 101.43±24.61 370.13±29.31 310.00（298.75，338.25）30.25（29.60，30.80）45.00（35.00，55.00）25.24±4.43 81.50（71.00，95.00）639.07±52.40 376.63±37.91 22.57±4.38 χ2/z/t 值1.058 0.069 0.968-0.217 1.504 1.068 1.723-1.947-0.104-1.418 0.317-0.274-6.360-1.157 1.105 P 值0.294 0.793 0.337 0.828 0.138 0.290 0.090 0.052 0.917 0.156 0.752 0.784 0.527 0.252 0.274

1.2 術(shù)中監(jiān)測及指標測定入手術(shù)室后，監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度、鼻咽溫；左橈動脈穿刺并置管監(jiān)測動脈血壓；超聲引導(dǎo)下行右頸內(nèi)靜脈穿刺置入7F 三腔中心靜脈導(dǎo)管用于監(jiān)測中心靜脈壓及輸液、給藥；麻醉深度監(jiān)護儀監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）；用酒精及生理鹽水紗布擦拭患者額部皮膚，將2 個腦氧飽和度傳感器對稱放置于額部中線兩側(cè)，采用腦氧飽和度監(jiān)測儀（蘇州愛琴生物醫(yī)療電子有限公司）持續(xù)監(jiān)測rSO2。計算術(shù)中rSO2基礎(chǔ)值、rSO2最低值、rSO2平均值、rSO2最低值較基礎(chǔ)值下降百分比。術(shù)后患者麻醉蘇醒后，首先采用鎮(zhèn)靜程度評估表（richmond agitation-sedation scale，RASS）評估患者意識，排除昏迷及重度鎮(zhèn)靜，再使用譫妄評估方法（confusion assessment method，CAM）于心外科ICU 內(nèi)評估術(shù)后譫妄發(fā)生情況，每6 小時重復(fù)評定，直到患者出ICU［8-9］。記錄氣管導(dǎo)管拔除時間、ICU 停留時間、住院時間，記錄ICU 內(nèi)患者應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物、鎮(zhèn)痛藥物劑量。觀察術(shù)中利多卡因藥物相關(guān)不良反應(yīng)及術(shù)后惡心、嘔吐、心律失常、躁動（RASS ≥2 分）等一般不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 麻醉方法患者術(shù)前禁飲食8 h，入手術(shù)室前30 min 肌肉注射東莨菪堿0.2 mg、嗎啡10 mg。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達唑侖0.02 mg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，舒芬太尼4 μg/kg，維庫溴銨0.1mg/kg，待肌松藥完全起效、BIS 值達40～60 時，在可視喉鏡引導(dǎo)下行氣管插管術(shù)，聽診雙肺呼吸音清晰對稱，接麻醉機行機械通氣。呼吸參數(shù)設(shè)置為：吸入氧濃度70%；氧流量2 L/min；潮氣量8～10 mL/kg；呼吸頻率10～12 次/min；吸呼比1∶2；維持PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：持續(xù)泵注舒芬太尼0.5～1 μg/（kg·h），靶控輸注丙泊酚，維持BIS 在40～60 之間。術(shù)中根據(jù)肌松監(jiān)測間斷注射維庫溴銨維持肌松。

1.4 CPB 過程采用SORIN-C5 滾壓式泵體外循環(huán)機、成人型膜式氧合器（希健公司，中國）、動脈微栓過濾器（希健公司，中國）。靜脈注射肝素鈉3 mg/kg，ACT＞480 s 建立CPB，經(jīng)主動脈根部順行灌注HTK 液心臟停跳，非搏動性血流灌注，維持灌注流量50～80 mL/（kg·min），維持平均動脈壓60～80 mmHg，混合靜脈血氧飽和度＞75%。以變溫水箱（Stockert公司，德國）將鼻咽溫降至30～31 ℃，降溫速率0.5～1.0 ℃/min，CPB中采用α穩(wěn)態(tài)管理血氣，維持pH 7.35～7.45，BE-3～3，Hct 25%～30%，維持重要電解質(zhì)穩(wěn)定。復(fù)溫時水溫/鼻咽溫差≤3℃。循環(huán)穩(wěn)定后停機。手術(shù)結(jié)束后帶氣管導(dǎo)管轉(zhuǎn)運呼吸機輔助呼吸送心臟外科ICU。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后譫妄及術(shù)后資料結(jié)果比較與B 組相比，A 組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率顯著降低，拔管時間、ICU 停留時間顯著縮短，術(shù)后舒芬太尼用量顯著減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者住院時間、術(shù)后右美托咪定用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者術(shù)后資料相比較Tab.2 Comparison of postoperative data between the two groupsM（P25，P75）

2.2 兩組患者腦氧飽和度情況結(jié)果比較兩組患者rSO2基礎(chǔ)值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與B組相比，A 組患者rSO2最低值較基礎(chǔ)值下降百分比明顯降低，rSO2最低值明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者rSO2平均值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者術(shù)中rSO2基礎(chǔ)值、rSO2最低值、rSO2平均值、rSO2最低值較基礎(chǔ)值下降百分比相比較Tab.3 Comparison of the minimal rSO2，the mean rSO2 and the percentage decrease of the minimal rSO2 from baseline between the two groups M（P25，P75）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較兩組患者術(shù)中均未發(fā)生利多卡因相關(guān)不良反應(yīng)。兩組患者術(shù)后發(fā)生惡心、嘔吐、心律失常、躁動不良反應(yīng)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況相比較Tab.4 Comparison of the incidence of postoperative adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

CPB 下心臟手術(shù)后譫妄發(fā)生率較高，由此造成一系列并發(fā)癥，影響患者預(yù)后［10］。CPB 過程中腦血流灌注形態(tài)改變、血液稀釋、膜式氧合器等人工表面影響使機體處于特殊生理狀態(tài)［11］，極易發(fā)生腦血流/氧代謝失調(diào)、腦微血管栓塞、腦灌注障礙、腦組織缺氧，致術(shù)后譫妄［12］。rSO2可直接反應(yīng)監(jiān)測區(qū)域腦組織代謝及缺血缺氧情況，術(shù)中rSO2的降低或降幅過大可導(dǎo)致術(shù)后譫妄［13-14］，改善rSO2最低值及其較基礎(chǔ)值下降率可顯著降低術(shù)后譫妄發(fā)生率［15］。文獻報道利多卡因可降低非心臟手術(shù)后患者譫妄發(fā)生率［16］，并通過改善大腦氧供需平衡、保護CPB 中缺血腦細胞、抑制炎癥反應(yīng)等機制改善術(shù)后認知功能［17］。本研究探討利多卡因?qū)PB 下二尖瓣置換術(shù)中rSO2、術(shù)后譫妄及短期預(yù)后的影響。

本研究結(jié)果表明，CPB 開始及復(fù)溫時分別給與利多卡因4 mg/kg，可明顯降低患者術(shù)中rSO2最低值較基礎(chǔ)值的下降率，且術(shù)中rSO2最低值明顯升高，術(shù)中rSO2保持較為穩(wěn)定的狀態(tài)，證實利多卡因有效避免了術(shù)中低腦氧飽和度事件的發(fā)生，降低CPB 下心臟手術(shù)腦缺血缺氧的發(fā)生率，改善了腦氧代謝，其機制可能與利多卡因作用于缺血區(qū)域發(fā)揮保護缺血區(qū)域腦細胞、降低腦代謝率作用有關(guān)［5］。研究表明利多卡因可降低低血壓狀態(tài)下腦灌注阻力及腦氧耗、減少缺氧誘導(dǎo)因子表達［18］，這也可能是利多卡因可改善CPB 中rSO2的機制之一。但利多卡因并沒有改善術(shù)中的rSO2平均值，這可能與利多卡因?qū)Ψ侨毖X組織的作用不明顯以及利多卡因的給藥方式、給藥劑量、作用部位及機制有關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，在本研究條件下二尖瓣置換術(shù)后患者譫妄發(fā)生率為43.33%，這也與其他研究報道結(jié)果相似［2，19］，CPB 開始及復(fù)溫時給予利多卡因4 mg/kg 明顯降低了二尖瓣置換術(shù)后患者譫妄發(fā)生率，改善了術(shù)后神經(jīng)認知功能，促進了患者康復(fù)。CPB 開始即刻，血流形態(tài)劇變、血液稀釋、血液與人工表面接觸可造成全身炎癥反應(yīng)、腦內(nèi)微栓子形成、血管通透性改變［20］，復(fù)溫開始后，腦組織升溫較快、腦代謝增加、腦組織相對供血供氧不足、腦水腫［21］，這兩個時刻對機體干擾較大，可能是導(dǎo)致術(shù)后腦功能障礙的重要原因，在該兩個時刻給予利多卡因可能會發(fā)揮其最佳腦保護作用，結(jié)果證實此給藥方式可明顯改善術(shù)中rSO2，改善腦組織氧合，降低了術(shù)后譫妄發(fā)生率。研究報道阿片類藥品的使用可能與術(shù)后譫妄相關(guān)［22］，本研究發(fā)現(xiàn)CPB 中應(yīng)用利多卡因可明顯減少術(shù)后患者舒芬太尼的用量，這可能與利多卡因可減輕術(shù)后疼痛有關(guān)，因此，降低阿片類藥物用量也是利多卡因降低術(shù)后譫妄發(fā)生率的可能機制之一。此外，利多卡因還可以通過減緩腦組織缺血跨膜離子轉(zhuǎn)移、降低大腦代謝率和缺血性興奮毒素釋放、減少線粒體損傷等機制減輕術(shù)后認知功能障礙［23-24］，但其具體機制仍需要進一步研究探索。

本研究結(jié)果顯示，CPB 期間給予利多卡因可以明顯縮短拔管時間、ICU 停留時間，加快了術(shù)后康復(fù)速度，提示利多卡因可降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，改善術(shù)后患者意識狀況，提高了蘇醒質(zhì)量，有助于此類患者早期拔除氣管導(dǎo)管、縮短ICU 停留時間。但沒有明顯縮短住院時間，這可能與患者術(shù)后康復(fù)取決于多個綜合因素有關(guān)。利多卡因能否減少術(shù)后惡心嘔吐、心律失常、躁動等一般不良反應(yīng)尚有爭議，在本研究劑量及給藥時機下，利多卡因沒有減少術(shù)后惡心嘔吐、心律失常、躁動等術(shù)后一般不良反應(yīng)。本研究根據(jù)參考文獻［25］推薦的利多卡因圍手術(shù)期靜脈注射建議劑量并結(jié)合CPB 生理特點選擇實驗劑量為4 mg/kg，在本劑量及給藥方式下未見利多卡因引起的常見的肌肉抽搐、嚴重心律失常、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

本研究局限之處為腦氧飽和度監(jiān)測只能監(jiān)測前額部，一般不能反映除額葉之外腦組織rSO2，需要rSO2監(jiān)測技術(shù)的進一步改進。本研究為小樣本量研究，利多卡因最佳有效劑量、給藥時機、對術(shù)后譫妄長期影響以及安全性，仍需進一步進行大樣本的研究。此外，本研究未對術(shù)后疼痛進行系統(tǒng)評估也是不足之處，需進一步研究探討。

綜上所述，在本研究條件下，CPB 開始及復(fù)溫時應(yīng)用利多卡因可明顯降低二尖瓣置換術(shù)后患者譫妄發(fā)生率，縮短拔管時間、ICU 停留時間，減少術(shù)后舒芬太尼用量，有利于患者預(yù)后，其可能機制與改善術(shù)中rSO2有關(guān)。利多卡因?qū)π呐K手術(shù)腦保護的最佳給藥方案和術(shù)后長期效果值得進一步研究。