耐多藥肺結(jié)核患者氟喹諾酮耐藥因素分析

梁雅雪 王華

安徽省胸科醫(yī)院，安徽醫(yī)科大學(xué)胸科臨床學(xué)院（合肥 230022）

耐藥結(jié)核?。╠rug-resistant tuberculosis，DRTB）的持續(xù)蔓延是全球面臨的最緊迫和最困難的挑戰(zhàn)之一，特別是我國作為目前耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)最大的3 個(gè)國家之一，困難尤為突出。世衛(wèi)組織（WHO）報(bào)道2019年中國利福平耐藥結(jié)核?。╮ifampicin drug-resistant tuberculosis，RR-TB）新發(fā)病例6.5 萬人（4.5/10 萬），復(fù)治病例23/10 萬，治療成功率僅54%［1］。結(jié)核病最常見及最主要的傳播形式是肺結(jié)核，為了降低耐藥結(jié)核病的發(fā)病率，需提高耐藥肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)率以遏制傳染源。其中廣泛耐藥肺結(jié)核（extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB）患者除對(duì)異煙肼、利福平耐藥外還對(duì)氟喹諾酮類藥物（fluoroquinolones，F(xiàn)Qs）耐藥，治療起來更復(fù)雜、預(yù)后更差，全世界每年有近26%的耐藥結(jié)核病患者死于廣泛耐藥結(jié)核病［2］，因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療XDR-PTB 格外重要。肺結(jié)核耐藥檢測(cè)方法有多種，包括痰分枝桿菌培養(yǎng)、分子檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)等［3-4］，但由于地域、經(jīng)濟(jì)等多方面因素，全面開展FQs 耐藥性的檢測(cè)存在限制，因此需要簡(jiǎn)便快速識(shí)別FQs 耐藥的技術(shù)與方法。目前已有研究探索形成耐藥結(jié)核病的危險(xiǎn)因素，但未進(jìn)一步細(xì)化分析形成FQs 耐藥的危險(xiǎn)因素。因此，本研究回顧性分析230 例MDR-PTB 患者的臨床特征，探索形成FQs 耐藥的高危因素，為XDR-PTB 患者的早期篩查和診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取安徽省胸科醫(yī)院2019年4月至2021年3月期間收治的230 例MDR-PTB 患者，按照痰結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果分為兩組：FQs敏感組（126 例）和FQs 耐藥組（104 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 288-2017）》［5］，所有患者明確診斷肺結(jié)核；（2）患者入組前近3月痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定結(jié)果顯示為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，表型藥敏試驗(yàn)（MIC 法）［6］結(jié)果顯示所有患者同時(shí)對(duì)異煙肼及利福平耐藥，部分患者同時(shí)對(duì)氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星和/或莫西沙星）耐藥；（3）所有患者有近3月胸部CT 資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤患者。所有患者登記性別、年齡、居住地區(qū)、學(xué)歷、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、合并癥、治療類型、二線抗結(jié)核藥物使用情況（使用是否超過1月）、胸部CT 表現(xiàn)等相關(guān)資料。其中：（1）患者按年齡分為兩組：＜45歲和≥45歲；（2）患者按學(xué)歷分為四組：小學(xué)及以下、初中、高中、大專及以上；（3）患者按BMI分為兩組：BMI＜18.5 kg/m2和≥18.5 kg/m2。（4）患者按居住地區(qū)分為三組：皖北、皖中、皖南。本研究通過安徽省胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書，年齡＜18歲的患者由監(jiān)護(hù)人簽署。

1.2 定義（1）初治結(jié)核［5］：從未使用抗結(jié)核藥物或抗結(jié)核療程不足1 個(gè)月；（2）復(fù)治結(jié)核［5］：初治失敗、復(fù)發(fā)或不規(guī)律服用抗結(jié)核藥物至少1個(gè)月以上；（3）MDR-PTB［7］：肺結(jié)核患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥；（4）準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核（pre-XDR-PTB）［7］：肺結(jié)核患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上對(duì)一種氟喹諾酮類藥物耐藥；（5）XDR-PTB［7］：肺結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上對(duì)一種氟喹諾酮類藥物耐藥以及至少其他一種A 組藥物耐藥（A 組藥物目前包括氟喹諾酮類藥物、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行分析，定量資料符合正態(tài)分布采用（±s）描述，分類資料采用例（%）描述。分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以FQs 耐藥情況為因變量，對(duì)相關(guān)變量進(jìn)行單因素分析，再將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料230 例MDR-PTB 患者中，其中男171 例，女59 例，年齡（47.61±16.03）歲。按照痰結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果分為FQs敏感組（126例）和FQs 耐藥組（104 例），兩組患者在性別、居住地區(qū)、學(xué)歷分布、吸煙史、飲酒史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在年齡、BMI、治療類型、二線抗結(jié)核藥物使用史、合并癥等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者特征對(duì)比Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups例（%）

2.2 兩組患者特征對(duì)比

2.2.1 年齡兩組患者中，年齡≥45歲患者均多于＜45歲患者，F(xiàn)Qs耐藥組平均年齡（50.89±14.319）歲，年齡≥45 歲患者在FQs 耐藥組中占72.12%，F(xiàn)Qs 敏感組中占53.97%，兩組患者年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。

2.2.2 BMI兩組患者中，F(xiàn)Qs 耐藥組平均BMI（19.545 ± 3.572 3）kg/m2，BMI＜18.5 kg/m2患者FQs耐藥組中占45.19%，F(xiàn)Qs 敏感組中占21.43%，兩組患者BMI 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2.3 治療類型兩組患者中復(fù)治患者均多于初治患者，F(xiàn)Qs 耐藥組復(fù)治患者占88.46%，F(xiàn)Qs 敏感組中復(fù)治患者占74.60%，兩組患者在治療類型上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。

2.2.4 二線抗結(jié)核藥物使用情況FQs 敏感組65.87%的患者既往未使用過二線藥物或使用未超過1 個(gè)月；FQs 耐藥組70.19%的患者使用二線抗結(jié)核藥物超過1月。兩組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2.5 合并癥兩組患者伴有合并癥的均占大多數(shù)，F(xiàn)Qs 耐藥組伴有合并癥的患者占70.19%，兩組患者是否伴合并癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將合并癥按疾病類型分為：糖尿病、高血壓病、自身免疫系統(tǒng)疾病、肺外結(jié)核、肺部基礎(chǔ)疾?。ǚ谓Y(jié)核除外）、肝炎等，其中合并肺部基礎(chǔ)疾病方面兩組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），其他合并癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者相關(guān)合并癥對(duì)比Tab.2 Comparison of comorbidities between the two groups例（%）

2.2.6 胸部CT 表現(xiàn)兩組患者中大部分CT 顯示伴有空洞、病灶累及兩肺，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。少數(shù)患者伴有毀損肺，F(xiàn)Qs 耐藥組伴有毀損肺的患者占比32.69%，F(xiàn)Qs 敏感組占13.49%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者胸部CT 表現(xiàn)對(duì)比Tab.3 Comparison of the chest CT findings between the two groups 例（%）

2.3 多因素logistic 回歸分析最終進(jìn)入logistic 回歸模型的變量有年齡、BMI、治療史、二線抗結(jié)核藥物使用史、合并肺部基礎(chǔ)疾病、CT 顯示毀損肺，排除混雜因素后，結(jié)果顯示使用二線藥物超過1個(gè)月（OR=3.369，95%CI=1.820～6.235，P＜0.001）、BMI＜18.5 kg/m2（OR=2.270，95%CI：1.167～4.416，P=0.016），這兩個(gè)因素均是MDR-PTB 患者產(chǎn)生FQs 耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表4 FQs 耐藥相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of factors associated with the development of FQs resistance 例（%）

3 討論

2020年的全球結(jié)核病報(bào)告［1］中指出全球有將近46.5 萬利福平耐藥結(jié)核病，其中78%為耐多藥結(jié)核病。盡管目前諸多新藥如貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、普托馬尼等接連問世并投入使用，以改善耐藥結(jié)核病的結(jié)局，但廣泛耐藥結(jié)核病的病死率下降仍不顯著［8-9］。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療廣泛耐藥結(jié)核病，是改善預(yù)后、降低病死率的重點(diǎn)，同時(shí)也是難點(diǎn)。本研究回顧性分析了230 例MDR-PTB 患者，其中包括104 例FQs 耐藥患者，著重探索MDRPTB 患者形成FQs 耐藥的危險(xiǎn)因素，為臨床早期篩查及診治準(zhǔn)廣泛/廣泛耐藥肺結(jié)核提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)MDR-PTB 患者FQs 耐藥與性別、學(xué)歷、居住地區(qū)、吸煙史、飲酒史等因素?zé)o關(guān)，與年齡、BMI、治療類型、二線抗結(jié)核藥物使用情況、合并癥、胸部CT 表現(xiàn)等因素有關(guān)。本研究中FQs 耐藥組≥45 歲的中老年患者居多，占比高達(dá)72.12%。我國大部分中老年患者學(xué)歷集中分布在中學(xué)及以下，考慮此類患者對(duì)結(jié)核病認(rèn)知少，治療依從性差，易不規(guī)范用藥，耐藥發(fā)生率高，同時(shí)隨著年齡的增加，患者抵抗力下降，易獲得FQs 耐藥菌感染。國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)年齡在60 歲以上的結(jié)核患者更易產(chǎn)生耐藥［10-12］，但未明確將耐藥種類限定在氟喹諾酮類藥物，本研究針對(duì)FQs 耐藥影響因素分析，將年齡鎖定在45 歲以上的范圍，更有針對(duì)性。

本研究發(fā)現(xiàn)BMI＜18.5 kg/m2的MDR-PTB 患者是形成FQs 耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)核病是一種慢性消耗性疾病，中國人BMI［13］正常范圍在18.5～23.9 kg/m2，小于18.5 kg/m2屬于體質(zhì)量過低，低體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)不良易致免疫力低下［14］，同時(shí)蛋白含量減少影響抗結(jié)核藥物的吸收，易產(chǎn)生耐藥或在原有耐藥的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重，如本研究中MDR-PTB 患者出現(xiàn)FQs 耐藥。

本研究結(jié)果顯示復(fù)治結(jié)核患者尤其使用過二線抗結(jié)核藥物超過1 個(gè)月的MDR-PTB 患者更易引起FQs 耐藥，其中二線藥物使用史是FQs 耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。諸多國內(nèi)外研究均指出復(fù)治結(jié)核是形成耐藥的危險(xiǎn)因素［10，15-16］，尤其在沒有確診耐藥結(jié)核病前，長(zhǎng)時(shí)間使用二線抗結(jié)核藥物，可能造成單一抗結(jié)核藥物的使用，形成多個(gè)抗結(jié)核藥物的耐藥［17］。建議在無明確依據(jù)的情況下，避免使用二線抗結(jié)核藥物，尤其是敏感結(jié)核病。

本研究發(fā)現(xiàn)MDR-PTB 患者伴有合并癥時(shí)易產(chǎn)生FQs 耐藥，與PORWAL 等［18］的研究結(jié)果一致。另有研究［19-21］指出糖尿病、艾滋病等是耐藥結(jié)核病的危險(xiǎn)因素，但也未明確指出對(duì)FQs 耐藥的影響。本研究結(jié)果顯示在MDR-PTB 患者中，糖尿病、自身免疫性疾病與FQs 耐藥之間沒有相關(guān)性，考慮可能由于伴有上述合并癥的樣本量較少，未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，有待后續(xù)研究擴(kuò)充樣本量。但本研究明確發(fā)現(xiàn)合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張等肺部基礎(chǔ)疾病的患者有FQs耐藥傾向，對(duì)臨床診治有一定的指導(dǎo)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)MDR-PTB 患者中多數(shù)胸部CT 表現(xiàn)伴有空洞、病灶累及兩側(cè)肺葉，F(xiàn)Qs 耐藥組毀損肺比例較敏感組高，提示毀損肺是形成FQs 耐藥的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)Meta 分析［22］結(jié)果也提出胸部CT 顯示毀損肺時(shí)應(yīng)考慮耐藥結(jié)核。考慮可能耐藥結(jié)核患者機(jī)體免疫力差，伴有毀損肺時(shí)體內(nèi)含菌量較高、治療難度大，反復(fù)遷延不愈、長(zhǎng)期治療效果不佳可能加重耐藥發(fā)展。

本研究尚有不足之處：（1）樣本量較少，此次僅納入230 例患者，再次分組時(shí)，各組樣本量偏低，例如合并糖尿病分組可能造成假陰性結(jié)果，有待后續(xù)研究擴(kuò)充樣本量。（2）合并癥方面未進(jìn)一步細(xì)化，如自身免疫系統(tǒng)疾病可進(jìn)一步細(xì)化分為風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、艾滋病等，肺部基礎(chǔ)疾病可分為慢阻肺、支氣管擴(kuò)張等。本研究基于樣本量的限制未做進(jìn)一步細(xì)化。（3）胸部CT 表現(xiàn)可進(jìn)一步細(xì)化，本研究?jī)H描述了三類表現(xiàn)，結(jié)核患者CT 表現(xiàn)多樣化，期待后續(xù)研究進(jìn)行豐富。

綜上所述，F(xiàn)Qs 耐藥的耐多藥肺結(jié)核患者大多數(shù)處于中老年階段（≥45 歲）并伴有體質(zhì)量指數(shù)過低（＜18.5 kg/m2）的表現(xiàn)。研究結(jié)果顯示復(fù)治結(jié)核、二線抗結(jié)核藥物使用超過1 個(gè)月、伴有肺部基礎(chǔ)病、伴有毀損肺CT 表現(xiàn)等是MDR-PTB 患者形成FQs 耐藥的危險(xiǎn)因素，為早期篩查、診斷XDR-PTB提供參考，有利于控制耐藥結(jié)核病的傳播并改善患者轉(zhuǎn)歸。二線藥物使用史是MDR-PTB 形成FQs耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)無確切依據(jù)時(shí)盡量避免相關(guān)二線藥物的使用。對(duì)低體質(zhì)量患者建議早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，避免耐藥情況的加重。