結(jié)核病患者多重耐藥菌定植或感染預(yù)判模型的構(gòu)建

沈含章 夏加偉 劉莉 張樂 祁飛 白彬 黃紅麗

昆明市第三人民醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2行政辦公室（昆明 650200）

結(jié)核病是傳染性疾病中死亡人數(shù)位列第一的疾病，而我國的結(jié)核病疫情又十分嚴(yán)峻，是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家［1］，2019年相關(guān)數(shù)據(jù)表明我國結(jié)核病死亡數(shù)約為3.1 萬，死亡率為2.2/10 萬［2］。近年來有研究表明，標(biāo)化抗結(jié)核治療可能引起結(jié)核病患者的痰液微生物菌群紊亂，某些菌種經(jīng)治療后會(huì)被富集或消耗［3］，抗生素治療可導(dǎo)致肺部和腸道菌群紊亂，且常常伴有副作用［4］，結(jié)核病的發(fā)生可由于復(fù)雜的微生物群落相互作用導(dǎo)致，而不僅僅是由結(jié)核分枝桿菌引起［5］。引起我國的結(jié)核病發(fā)病呈現(xiàn)出感染多、患病多、死亡多、耐藥多、控制進(jìn)程緩慢的特點(diǎn)，結(jié)核病疫情不容樂觀［6］。盡管結(jié)核病的診療技術(shù)在近年來飛速發(fā)展，但仍有部分患者由于各種原因，如長期營養(yǎng)不良、免疫功能低下等［7］導(dǎo)致病情進(jìn)展，而需要入住ICU 治療。同時(shí)，長期抗結(jié)核藥物化療與廣譜抗菌藥物廣泛應(yīng)用，極易繼發(fā)多重耐藥菌的感染，影響患者的效果與預(yù)后［8］。

多重耐藥菌（multidrug resistance bacteria，MDRO）是指對通常敏感的常用的3 類或3 類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌，MDRO 包括泛耐藥和全耐藥［9］。重癥監(jiān)護(hù)病房是集中搶救和治療重?；颊叩奶厥饪剖?，也是醫(yī)院感染監(jiān)管的重點(diǎn)。但I(xiàn)CU 環(huán)境中存在的大量MDRO 是ICU 醫(yī)院感染的重要來源之一，其可導(dǎo)致ICU 重癥感染率和病死率顯著增加，造成住院時(shí)間延長、抗菌藥物使用增加、機(jī)械通氣時(shí)間延長等問題，因此，預(yù)防和控制多重耐藥菌感染尤為重要［10］。作為傳染病?？漆t(yī)院，如何做好結(jié)核合并MDRO 患者的管理，是臨床工作中的重點(diǎn)及難點(diǎn)。

本研究回顧性分析2020年1月至2021年3月期間某三甲傳染病?？漆t(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房所收治的結(jié)核病患者的資料，通過篩選此類患者發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的影響因素，探討易導(dǎo)致結(jié)核病患者發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的危險(xiǎn)因素，為今后臨床醫(yī)護(hù)人員預(yù)測結(jié)核病患者是否發(fā)生MDRO 提供可參考的方法，爭取盡早采取有效隔離措施，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇選取2020年1月至2021年3月在重癥監(jiān)護(hù)病房住院的結(jié)核病患者為研究對象。根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏檢測結(jié)果，將符合納入條件的患者分為兩組，分別為非MDRO 組（共60 例，其中男45 例，女15 例）和MDRO 組（共65 例，其中男43 例，女22 例）。MDRO 組根據(jù)國家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的《醫(yī)院感染管理質(zhì)量控制指標(biāo)（2015年版）》［11］及2021年發(fā)布的《臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專家共識(shí)》［12］納入，其中包括耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）等，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過醫(yī)院感染管理監(jiān)測平臺(tái)收集數(shù)據(jù)，確定存在多耐藥定植/感染的患者；（2）病歷資料完整；（3）本次住院時(shí)間超過48 h；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非結(jié)核病患者；（2）本次住院時(shí)間未超過48 h；（3）未做任何耐藥菌相關(guān)篩查；（4）臨床資料不全者；（5）年齡≤18 周歲；（6）經(jīng)證實(shí)為標(biāo)本污染的陽性標(biāo)本。

表1 菌株數(shù)量Tab.1 Number of strains

1.2 研究方法詳細(xì)查閱患者病歷資料后，收集患者的一般資料、有創(chuàng)/侵入性操作、外科手術(shù)等資料。一般資料包括：性別、年齡、ICU 住院時(shí)間；有創(chuàng)/侵入性操作資料包括：有創(chuàng)機(jī)械通氣、留置尿管、留置鼻胃腸管、留置中心靜脈導(dǎo)管、留置動(dòng)脈導(dǎo)管、胸腹腔置管引流、血液凈化、纖維支氣管鏡肺泡灌洗、骨髓穿刺、外科手術(shù)等；細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏檢測實(shí)驗(yàn)室檢查資料：通過細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏檢測結(jié)果篩選出定植/感染多重耐藥菌的患者；細(xì)菌培養(yǎng)包括：痰、尿、血、腦脊液培養(yǎng)、支刷物或灌洗液培養(yǎng)、膿性分泌物等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分類資料用例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，建模之前先對ICU 住院時(shí)間及年齡這兩個(gè)變量做標(biāo)準(zhǔn)化處理。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素代入logistic 回歸（二分類逐步向前法），進(jìn)一步分析這些因素是否為結(jié)核病患者定植/感染多重耐藥菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并通過計(jì)算ROC 曲線分析預(yù)測因子對結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的診斷價(jià)值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，耐藥組與非耐藥組患者在性別、年齡上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2），具有可比性。

表2 耐藥組與非耐藥組一般資料比較Tab.2 Comparison of general data between drug-resistant group and non-drug-resistant group ±s

表2 耐藥組與非耐藥組一般資料比較Tab.2 Comparison of general data between drug-resistant group and non-drug-resistant group ±s

組別MDRO 組非MDRO 組t/χ2值P 值例數(shù)65 60年齡50.06±20.16 46.52±18.17 1.030 0.305性別（例）男43 45 1.172 0.279女22 15

2.2 結(jié)核病患者定植/感染多重耐藥菌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素分析結(jié)核病患者ICU 住院時(shí)間的系數(shù)為0.065，年齡的系數(shù)為0.030，兩個(gè)系數(shù)均大于0 表明ICU 住院時(shí)間和年齡對耐藥情況取值為“是”的概率存在正向影響，均P＜0.05。見表3。

表3 Logistic 回歸分析Tab.3 Logistic regression model

單因素分析表可得，性別、胸/腹腔置管引流、外科手術(shù)、血液凈化等因素在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有創(chuàng)機(jī)械通氣、留置尿管、留置鼻胃腸管、留置中心靜脈導(dǎo)管、留置動(dòng)脈導(dǎo)管、纖維鏡檢查、骨髓穿刺術(shù)和培養(yǎng)出耐藥菌前抗生素使用種類在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可納入多因素分析。見表4。

表4 各因素對耐藥情況的影響Tab.4 The influence of various factors on drug resistance例

2.3 結(jié)核病患者定植/感染多重耐藥菌風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic 分析多因素logistic 回歸分析顯示，結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染為因變量（Y 非定植/感染＝0，Y 定植/感染＝1），將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素列為自變量，采用logistic 回歸分析得出留置鼻胃腸管、纖維支氣管鏡肺泡灌洗為結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的保護(hù)性因素，ICU 住院時(shí)間是結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表5。

表5 多因素logistic 回歸模型分析Tab.5 Multivariate logistic regression model analysis

2.4 結(jié)核病患者定植/感染多重耐藥菌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)估結(jié)果在非MDRO 組的60 例患者中，有50 例預(yù)測正確，正確率達(dá)到83.3%；在MDRO 組的65 例患者中，有48 例預(yù)測正確，正確率為73.8%；回歸方程總的誤判率為21.6%，說明該模型擬合度良好，數(shù)據(jù)分析可信。見表6。

表6 耐藥情況百分比Tab.6 Percentage of drug resistance例

2.5 侵入性操作導(dǎo)管留置時(shí)間對結(jié)核病患者是否發(fā)生定植/感染多重耐藥菌的影響通過表7可以看出，除留置胸、腹腔引流管外，其余納入對比的侵入性操作的留置導(dǎo)管時(shí)間在不同組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），留置導(dǎo)管時(shí)間越長，發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的風(fēng)險(xiǎn)就越大。

表7 不同侵入性操作留置導(dǎo)管時(shí)間對患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的影響Tab.7 The effect of the number of days of indwelling catheters for different types ofinvasiveprocedures on whether patients developed multidrug-resistant bacterial colonization/infection ±s

表7 不同侵入性操作留置導(dǎo)管時(shí)間對患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的影響Tab.7 The effect of the number of days of indwelling catheters for different types ofinvasiveprocedures on whether patients developed multidrug-resistant bacterial colonization/infection ±s

分組非MDRO 組MDRO 組P 值例數(shù)60 65有創(chuàng)機(jī)械通氣（d）1.81±5.00 8.67±14.74 0.001留置尿管（d）4.41±8.73 19.70±19.84＜0.001留置胃管（d）5.60±9.90 19.82±20.71＜0.001留置中心靜脈導(dǎo)管（d）6.75±10.32 21.67±23.53＜0.001留置動(dòng)脈導(dǎo)管（d）1.61±3.33 5.16±9.48 0.005胸、腹腔置管引流（d）1.90±5.33 1.91±7.47 0.991

2.6 結(jié)核病患者多重耐藥菌定植/感染的ROC 曲線分析ROC 曲線分析顯示，以留置鼻腸管、纖維支氣管鏡肺泡灌洗、ICU 住院時(shí)間及聯(lián)合因子為檢驗(yàn)變量構(gòu)建ROC 曲線，并計(jì)算曲線下面積（AUC值），分別為0.644、0.665、0.739 及0.764。聯(lián)合因子對結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的診斷效果最佳（表8，圖1）。

圖1 ROC 曲線Fig.1 Receiver operator characteristic curve

表8 不同因素預(yù)測結(jié)核病患者發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的曲線下面積Tab.8 The area under the curve of multidrug-resistant bacterial colonization/infection predicted by different factors in tuberculosis patients

3 討論

多重耐藥菌感染目前已經(jīng)成為發(fā)生醫(yī)院感染的重要病原菌，給臨床用藥方面及醫(yī)院感染防控方面均帶來了極大的挑戰(zhàn)，是目前醫(yī)學(xué)界學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)問題［13］。病原菌主要通過接觸傳播，多重耐藥菌感染者和定植菌感染者均是傳染源，醫(yī)務(wù)人員也可能因?yàn)槎ㄖ簿蔀樾碌膫魅驹?，?dǎo)致院內(nèi)感染的爆發(fā)與流行，而免疫力低下的患者往往會(huì)成為多重耐藥菌感染的易感人群。針對多重耐藥菌感染，世界衛(wèi)生組織已提出綜合防控措施，包括病原菌監(jiān)測、手衛(wèi)生、接觸預(yù)防、患者隔離、環(huán)境消毒等措施［14］。近年來隨著大數(shù)據(jù)的流行，疾病預(yù)警成為流行病學(xué)的研究重點(diǎn)，預(yù)判分析在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用［15］，這種新型的模式，為減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)及降低醫(yī)院感染發(fā)生率［16］提供了新方法及新思路。

重癥監(jiān)護(hù)病房的患者常伴有復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病，免疫力低下，且常有侵入性操作，因此ICU 發(fā)生多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于普通科室，對患者的生存質(zhì)量及生命安全造成嚴(yán)重威脅［17］。而作為傳染病專科醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)病房，肩負(fù)著做好救治重大傳染病危重癥和突發(fā)傳染病的責(zé)任，因此嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)院感染預(yù)防與控制更是重中之重。

根據(jù)既往相關(guān)流行病學(xué)的研究，本研究采用logistic 回歸模型針對結(jié)核病患者進(jìn)行MDRO 醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測［18-19］，共納入年齡、ICU 住院時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣、留置尿管、留置鼻胃腸管、留置中心靜脈導(dǎo)管、留置動(dòng)脈導(dǎo)管、胸腹腔置管引流、外科手術(shù)、血液凈化、纖維支氣管鏡肺泡灌洗、骨髓穿刺術(shù)、培養(yǎng)出耐藥菌前抗生素使用種類等可疑因素進(jìn)行分析。在單因素分析中，有創(chuàng)機(jī)械通氣、留置尿管、留置鼻胃腸管、留置中心靜脈導(dǎo)管、留置動(dòng)脈導(dǎo)管、纖維鏡檢查、骨髓穿刺術(shù)和培養(yǎng)出耐藥菌前抗生素使用種類與結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染相關(guān)性顯著（P＜0.05）。將上述8 個(gè)因素使用logistic 回歸模型分析顯示，留置鼻胃腸管、纖維支氣管鏡肺泡灌洗是結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的保護(hù)性因素，ICU 住院時(shí)間是結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

本研究的單因素分析中，有多種因素有組間差異，可導(dǎo)致多重耐藥菌定植/感染發(fā)生，但在進(jìn)入logistic 回歸方程時(shí)被剔除。在臨床工作中，有些侵入性操作例如：有創(chuàng)機(jī)械通氣、留置尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、留置動(dòng)脈導(dǎo)管等均有引起患者多重耐藥菌定植/感染的可能，而在本研究中，考慮因以下幾方面原因而導(dǎo)致樣本被剔除：（1）同一患者接受不止1 項(xiàng)有創(chuàng)操作；（2）在對照組中的大多數(shù)患者也接受了相同的操作。由于各種原因相互影響，而導(dǎo)致上述因素未能進(jìn)入回歸方程。

本研究中留置鼻胃腸管、纖維支氣管鏡肺泡灌洗為結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的保護(hù)性因素。營養(yǎng)支持屬于重癥監(jiān)護(hù)室救治體系中的關(guān)鍵內(nèi)容，有相關(guān)研究顯示［20］，留置鼻腸管減少了意外堵管、反流誤吸等異常情況的發(fā)生比率，保護(hù)了患者腸黏膜的結(jié)構(gòu)、功能的完整性和良好的生理狀態(tài)；另一方面，營養(yǎng)支持的無效或低效狀態(tài)，會(huì)引起營養(yǎng)不良等后果。結(jié)核病患者及重癥患者免疫機(jī)能低下、內(nèi)臟功能受損，留置鼻腸管可給予患者有效的營養(yǎng)支持，對疾病恢復(fù)、免疫力提升起到了關(guān)鍵的作用。

隨著近年來抗生素的廣泛使用及不合理用藥情況的存在，導(dǎo)致多重耐藥菌感染呈上升趨勢，結(jié)核病好發(fā)于老年、糖尿病、艾滋病等群體中［21］，這類患者常因免疫力低下，住院時(shí)間長，而感染多重耐藥菌。肺結(jié)核患者常因氣道中痰液黏稠、分泌物堆積，而引起患者呼吸道阻塞、排痰困難等，因此清除機(jī)體氣道中的分泌物、保證氣道暢通是目前治療肺結(jié)核的重要舉措之一［22］。纖維支氣管鏡肺泡灌洗是一種相對無創(chuàng)治療肺部疾病的操作，它一方面可在一定程度上避免損傷支氣管黏膜，通過生理鹽水稀釋深部痰液，清除肺部病原菌。另一方面行纖維支氣管鏡肺泡灌洗可送檢支氣管深部痰液標(biāo)本，從而增加病原菌檢出率，給臨床抗生素的使用提供一定依據(jù)［23］。相關(guān)研究表明［24］，使用纖支鏡肺泡灌洗聯(lián)合抗生素治療MDRO 所致的肺部感染，不僅能改善患者肺功能，縮短抗菌藥物療程，還可減少患者住院費(fèi)用，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是一種值得推廣應(yīng)用的臨床治療手段。

本研究中ICU 住院時(shí)間是結(jié)核病患者是否發(fā)生多重耐藥菌定植/感染的危險(xiǎn)因素，既往較多研究已證實(shí)，ICU 住院時(shí)間長是發(fā)生多重耐藥菌感染的高危因素。ICU 住院時(shí)間越長，暴露時(shí)間越久，接觸各種病原微生物概率越大，發(fā)生醫(yī)院感染的概率越高［25］。另一方面，在ICU 環(huán)境中的定植菌，也是導(dǎo)致院內(nèi)感染的重要因素，在一定條件下會(huì)引起新的流行和爆發(fā)。

綜上所述，結(jié)核病患者免疫力低下，易發(fā)生多重耐藥菌定植/感染，盡早識(shí)別并干預(yù)多重耐藥菌感染，不但能提高重癥監(jiān)護(hù)室的醫(yī)療質(zhì)量、提高患者生存率、減輕患者住院經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且在醫(yī)院感染與防控方面也有重要意義。