物理藥劑學(xué)基本理論融入藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)的探索與實(shí)踐

陳莘雨，陳新梅*，趙 元

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)室管理處，山東 濟(jì)南 250355）

藥劑學(xué)作為藥學(xué)專業(yè)的核心課程，是以制劑過程中輔料、制藥設(shè)備、制藥技術(shù)為主要研究對(duì)象的一門綜合性課程[1]。藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)是以藥劑學(xué)、物理藥劑學(xué)等理論知識(shí)為基礎(chǔ)，對(duì)常見劑型和制劑進(jìn)行制備和質(zhì)量評(píng)價(jià)，使學(xué)生對(duì)藥劑學(xué)進(jìn)一步學(xué)習(xí)與實(shí)踐的一門實(shí)踐性學(xué)科。物理藥劑學(xué)作為藥劑學(xué)重要的分支之一，揭示了在藥劑制備過程中所涉及的物理化學(xué)原理，其內(nèi)容與藥劑學(xué)緊密聯(lián)系，是各類藥劑生產(chǎn)過程中涉及的相關(guān)基本原理[2]，把物理藥劑學(xué)的基本理論融入藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)中，可以強(qiáng)化藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的專業(yè)技術(shù)，幫助其在實(shí)驗(yàn)過程中牢固掌握操作步驟及原理，培養(yǎng)操作能力。本次教學(xué)改革對(duì)物理藥劑學(xué)基本理論融入藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了初步探索，使學(xué)生鞏固藥劑學(xué)與物理藥劑學(xué)理論相關(guān)性，系統(tǒng)地了解物理藥劑學(xué)相關(guān)知識(shí)，并與藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)聯(lián)系，理論與實(shí)踐相結(jié)合，促進(jìn)學(xué)生對(duì)物理藥劑學(xué)和藥劑學(xué)知識(shí)的掌握和運(yùn)用。

1 教學(xué)內(nèi)容

1.1 藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)

藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)以理論與實(shí)踐相結(jié)合為核心，學(xué)生在課程中通過對(duì)常用藥物制劑的制備，熟練掌握主要?jiǎng)┬偷闹苽浞椒?、劑型特點(diǎn)等知識(shí)，通過實(shí)驗(yàn)操作，訓(xùn)練獨(dú)立自主、正確觀察的能力。以我院的藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)授課內(nèi)容為例，實(shí)驗(yàn)類型分為驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)、綜合性實(shí)驗(yàn)、設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)三類，驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)包含溶液型液體制劑、膠體型液體制劑、軟膏劑、栓劑、滴丸等的制備；綜合性實(shí)驗(yàn)包含浸出制劑、注射劑等的制備；設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)為藥劑的穩(wěn)定性研究，具體內(nèi)容見表1。

表1 藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)授課內(nèi)容

1.2 物理藥劑學(xué)

物理藥劑學(xué)以物理化學(xué)原理和實(shí)驗(yàn)方法為主導(dǎo)，解釋藥物及其制劑的物理化學(xué)性質(zhì)變化規(guī)律和機(jī)理，研究藥物制劑形成的理論與作用特點(diǎn)，在指導(dǎo)藥物制劑的制備工藝、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究等方面起到了舉足輕重的作用。國(guó)內(nèi)外先后出版了多種版本的物理藥劑學(xué)相關(guān)教材，如Physical Phymacy（Alfred N Martin）、《物理藥學(xué)》（趙士壽等）、《物理藥劑學(xué)》（王玉蓉等）[3]。以我院為例，物理藥劑學(xué)課程選擇由中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版、吳清主編的《物理藥劑學(xué)》，內(nèi)容包括藥物的溶解與分配；藥物的表面現(xiàn)象與表面活性劑；劑型的物態(tài)特征；藥物擴(kuò)散、溶出與釋放；制劑處方與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；制劑成型原理等。

2 藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)現(xiàn)狀

藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)有助于學(xué)生對(duì)藥劑學(xué)中的基本概念、藥劑制備方法有更深的理解。現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)課教學(xué)效果有待提高，部分高校提出新的教學(xué)改革模式。針對(duì)學(xué)生對(duì)理論知識(shí)與儀器的熟悉度不高，侍慧慧等[4]采用線上線下結(jié)合的教學(xué)模式教授藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)，根據(jù)課程的內(nèi)容，要求學(xué)生制作與本節(jié)課授課內(nèi)容相關(guān)的PPT課件，此類課件的內(nèi)容偏向?qū)嶒?yàn)基本原理或儀器的使用，幫助學(xué)生快速理解藥劑的制備。高恒[5]提出了網(wǎng)絡(luò)與實(shí)驗(yàn)教學(xué)結(jié)合的新教學(xué)模式，通過組建學(xué)習(xí)小組，進(jìn)行任務(wù)分配、組間比拼、成果互評(píng)以及教師指導(dǎo)，突顯學(xué)生理論與實(shí)踐的主體地位，培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新思維和實(shí)驗(yàn)探究能力。李文靜等[6]初步探索了線上教授藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)，教師將實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、原理以及流程等通過長(zhǎng)江雨課堂推送到相應(yīng)班級(jí)群。實(shí)驗(yàn)過程中學(xué)生通常會(huì)因?qū)嵺`經(jīng)驗(yàn)不足出現(xiàn)錯(cuò)誤，如由于乳缽不夠干燥或研磨力度不足導(dǎo)致乳劑制備失敗，因此預(yù)習(xí)課件中會(huì)將關(guān)鍵步驟的操作要點(diǎn)和注意事項(xiàng)進(jìn)行特別說明，為使學(xué)生更好地將理論與實(shí)踐相結(jié)合，教師還會(huì)在課件中設(shè)置相關(guān)習(xí)題，使學(xué)生鞏固理論知識(shí)，提高教學(xué)效果。吳素香等[7]在中藥藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)課授課過程中采用多元化教學(xué)，該模式是根據(jù)不同劑型靈活教學(xué)，采用示范、示錯(cuò)、驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)與設(shè)計(jì)、成品展示等教學(xué)法進(jìn)行教學(xué)，現(xiàn)階段藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)所采用的教學(xué)模式見表2。

表2 現(xiàn)階段藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)所采用的教學(xué)模式

3 物理藥劑學(xué)的基本理論融入藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的意義

現(xiàn)階段物理藥劑學(xué)課程在國(guó)內(nèi)常作為本科生理論教學(xué)的選修課，并且理論教學(xué)較多，實(shí)踐教學(xué)相對(duì)較少。物理藥劑學(xué)學(xué)科內(nèi)容交叉大、涉及基礎(chǔ)學(xué)科眾多、知識(shí)點(diǎn)多而分散，學(xué)生學(xué)習(xí)較為吃力[11]。本次教學(xué)改革將物理藥劑學(xué)原理與應(yīng)用相結(jié)合，能夠提高學(xué)生對(duì)藥劑理論知識(shí)與藥物成型原理的理解，構(gòu)建知識(shí)體系，提升教學(xué)效果。由于學(xué)生具體問題具體分析能力稍顯欠缺，并且實(shí)驗(yàn)課與理論課安排不合理，出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)課早于理論課的情況，使學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)課內(nèi)容理解有所欠缺，實(shí)驗(yàn)內(nèi)容相對(duì)陳舊，學(xué)生與教師積極性不高。本次教學(xué)改革充分調(diào)動(dòng)學(xué)生與教師的積極性，在學(xué)習(xí)藥劑制備時(shí)，通過課前對(duì)物理藥劑學(xué)自主學(xué)習(xí)，查閱相關(guān)資料，開闊學(xué)生視野，掌握制備原理，使學(xué)生提早掌握科學(xué)研究的基本技能，同時(shí)消除學(xué)生對(duì)復(fù)雜理論知識(shí)學(xué)習(xí)吃力的困擾。此種教學(xué)模式對(duì)學(xué)生的知識(shí)運(yùn)用、創(chuàng)新思維以及實(shí)踐能力均有所培養(yǎng)，而這些能力也會(huì)促進(jìn)學(xué)生形成嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繎B(tài)度和掌握良好的研究方法。

4 物理藥劑學(xué)的基本理論融入藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)實(shí)踐與探索

4.1 “休止角”融入“固體制劑的制備”

4.1.1 引入相關(guān)案例 膠囊劑、顆粒劑、散劑等固體制劑在優(yōu)化成型工藝時(shí)常將休止角作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選出最佳工藝，余國(guó)勝等[12]將休止角和成型率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)與正交試驗(yàn)相結(jié)合的方式優(yōu)選出最佳賦形劑種類及其混合比例、提取物浸膏最佳相對(duì)密度。高雅等[13]測(cè)定了氧化苦參堿磷脂復(fù)合物膠囊中休止角、堆密度等7個(gè)物理指標(biāo)，證明氧化苦參堿磷脂復(fù)合物膠囊內(nèi)容物流動(dòng)性良好。謝偉杰等[14]在對(duì)復(fù)方石斛清肺散的成型工藝考察中，測(cè)定休止角α、相對(duì)臨界濕度CRH、粒度等評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定了半提微粉的工藝路線。

4.1.2 融入實(shí)驗(yàn)教學(xué)——散劑的制備休止角作為成型工藝中的評(píng)價(jià)指標(biāo)可獲得更穩(wěn)定、可靠的制備工藝，為制劑的生產(chǎn)應(yīng)用提供可靠保證。例如，在散劑相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，改變相關(guān)制備工藝因素，將休止角作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察益元散、痱子粉、顛茄浸膏散休止角與相關(guān)制備工藝因素的關(guān)系，并判定休止角對(duì)散劑流動(dòng)性的影響，使學(xué)生充分了解休止角在固體制劑成型工藝優(yōu)化過程中發(fā)揮的作用。

4.2 “粘彈性”融入“半固體制劑的制備”

4.2.1 引入相關(guān)案例 尹輝府等[15]通過測(cè)量黃芩苷、小檗堿、黃芩素等5種乳膏的屈服值以及粘彈性分析中藥乳膏劑的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度，由此驗(yàn)證凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)理論，即相對(duì)于基質(zhì)乳膏，中藥單體的加入使乳膏自由水增多、親脂凝膠水相降低，層狀液晶結(jié)構(gòu)形成受阻，乳膏凝膠結(jié)構(gòu)強(qiáng)度削弱，且這些凝膠結(jié)構(gòu)信息與乳膏基質(zhì)差異越大，乳膏物理穩(wěn)定性越差。胡偉健[16]以涂布性等因素作為復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏的制備工藝評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定其物理穩(wěn)定性，對(duì)輔料種類進(jìn)行篩選，確定了處方組成；進(jìn)行處方用量考察，確認(rèn)關(guān)鍵輔料用量對(duì)軟膏的影響。

4.2.2 融入實(shí)驗(yàn)教學(xué)——軟膏劑的制備實(shí)驗(yàn)過程中，學(xué)生將使用不同基質(zhì)制備的水楊酸軟膏，放入流變儀中，設(shè)定適宜恒定切應(yīng)力、溫度、時(shí)間、參照數(shù)據(jù)點(diǎn)、轉(zhuǎn)子等參考數(shù)據(jù)，觀察得到蠕變曲線、松弛曲線，由此測(cè)定軟膏穩(wěn)定性，優(yōu)化制備工藝。

4.3 “溶解度”融入“液體藥劑的制備”

4.3.1 引入相關(guān)案例 藥物都需經(jīng)過溶解方能透過生物膜而被吸收，最終發(fā)揮藥效[17]。總結(jié)增加溶解度提高BCSⅡ類藥物口服吸收的措施有制成可溶性鹽、加入助溶劑、使用混合溶劑等，并且認(rèn)為這些增加溶解度的措施可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的狀態(tài)，達(dá)到增強(qiáng)BCSⅡ類藥物在胃腸道中滲透性的效果。盧萍等[18]認(rèn)為藥物溶解度是影響經(jīng)鞏膜給藥后藥物在眼內(nèi)生物利用度的首要因素，由于溶解度過高時(shí)藥物溶出速度快，大量的藥物在鞏膜表面溶出，經(jīng)過血液和淋巴循環(huán)進(jìn)入全身而引起不良反應(yīng)；當(dāng)藥物溶解度過低時(shí)，容易被血液和淋巴循環(huán)移除，難以發(fā)揮藥效。因此，提高難溶性藥物的溶解度是開發(fā)經(jīng)鞏膜給藥劑型的常用手段。

4.3.2 融入實(shí)驗(yàn)教學(xué)——溶液型液體藥劑的制備溶解度的高低影響藥物療效，在教學(xué)過程中融入“藥物溶解度”，如制備薄荷水過程中，薄荷油為揮發(fā)油類成分，在蒸餾水中溶解度較小，此時(shí)將吐溫-80作為增溶劑，與薄荷油混勻后加入蒸餾水中，可使薄荷油充分溶解于蒸餾水中。學(xué)生在適宜溫度下，將薄荷油、吐溫-80按照不同比例配比后分別加入蒸餾水，記錄溶液渾濁時(shí)的三者占比，繪制三元相圖后，將記錄的數(shù)據(jù)繪制成增溶曲線，三元相圖的繪制使學(xué)生更加直觀地了解當(dāng)各組分占比不同時(shí)薄荷水溶解的程度。

4.4 “沉降體積比”融入“混懸劑的制備”

4.4.1 引入相關(guān)案例 沉降體積比是混懸劑制劑重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求[19]。孫燕等[20]以沉降體積比作為評(píng)價(jià)指標(biāo)采用正交試驗(yàn)考察助懸劑黃原膠用量、羥丙甲纖維素用量、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量，并對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。張翔[21]對(duì)貝西沙星混懸型滴眼劑進(jìn)行了處方摸索、工藝放大、質(zhì)量研究等，通過沉降體積比、可見異物、粒度研究貝西沙星混懸型滴眼劑?；粑〉萚22]以沉降體積比和粒度作為考察指標(biāo)優(yōu)選制備伊曲康唑混懸滴眼液，并將沉降體積比作為質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定伊曲康唑混懸滴眼液符合標(biāo)準(zhǔn)。

4.4.2 融入實(shí)驗(yàn)教學(xué)——混懸型液體制劑在藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)中，檢測(cè)混懸劑加入穩(wěn)定劑后的效果，可利用沉降體積比這一概念，以復(fù)方硫洗劑中的羧甲基纖維素鈉作為穩(wěn)定劑，將復(fù)方硫洗劑倒入具塞量筒中，振搖約1分鐘，記錄此時(shí)高度H0，按規(guī)定時(shí)間一次測(cè)量靜置后混懸劑高度H，依據(jù)沉降體積比=H/H0，計(jì)算規(guī)定時(shí)刻數(shù)據(jù)，判定加入穩(wěn)定劑前后混懸劑的穩(wěn)定性變化。

4.5 “熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性”融入“乳濁液型液體藥劑的制備”

4.5.1 引入相關(guān)案例 制備乳劑，常采用耐寒、耐熱、離心等實(shí)驗(yàn)測(cè)定乳劑的熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)等方面的性質(zhì)是否穩(wěn)定。穩(wěn)定性能測(cè)試可作為乳劑制備的評(píng)價(jià)指標(biāo)，合格的乳劑應(yīng)具有良好的熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。祁小妮等[23]利用耐寒、耐熱性能、離心穩(wěn)定性測(cè)試，測(cè)定沙棘果多糖保濕型乳劑的穩(wěn)定性能，證明雙水相體系提取的沙棘果多糖配制的乳劑優(yōu)于其余對(duì)照組乳劑。張敏等[24]以粒徑大小、分層現(xiàn)象、乳滴合并速度作為穩(wěn)定性評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化對(duì)呋塞米乳劑初乳的穩(wěn)定性有影響的三大因素（乳化劑、甘油用量、油水體積比）。

4.5.2 融入實(shí)驗(yàn)教學(xué)——乳濁液型液體藥劑的制備學(xué)生可通過離心的方式觀察液體石蠟乳分層程度，以此證明乳化劑在穩(wěn)定性方面的作用。使用離心機(jī)，在設(shè)定一定轉(zhuǎn)速和時(shí)間后，觀察乳劑是否出現(xiàn)分層現(xiàn)象，若無(wú)分層，則證明該乳劑穩(wěn)定性良好。乳劑分為O/W和W/O兩種類型，轉(zhuǎn)相現(xiàn)象的測(cè)定，可以對(duì)液體石蠟乳與水進(jìn)行混合，觀察其是否被水稀釋，若出現(xiàn)稀釋或擴(kuò)散現(xiàn)象，則為O/W乳劑。帶有電荷的膠粒具有電學(xué)性質(zhì)，該性質(zhì)通過電泳、電滲現(xiàn)象反應(yīng)，在電泳測(cè)定儀的U型管中注入制備的乳劑，兩端乳劑上方注入蒸餾水方便觀察電泳方向，通過調(diào)節(jié)電壓，觀察乳劑的移動(dòng)方向，若向正極移動(dòng)則為帶有負(fù)電荷的負(fù)溶膠，反之則為正溶膠。