免疫檢查點抑制劑抗腫瘤作用的影響因素研究進展

曾崢，羅丹玲，鐘明利，譚親友，高義，李江*（.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，廣西 桂林 5400；.桂林醫(yī)學院藥學院，廣西 桂林 54000）

免疫檢查點是免疫細胞上表達的一系列調(diào)節(jié)免疫激活水平的分子，在維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用[1]，通常用于緩解抗原激活后的免疫應答。腫瘤細胞因基因突變導致不同新生抗原的表達，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。細胞程序性死亡受體-1/細胞程序性死亡配體-1（PD-1/PDL1）相互作用后，可通過抑制T細胞增殖、促進T細胞凋亡、促進調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Tregs）分化增殖而下調(diào)T細胞活性，還可通過CTLA-4與CD80/CD86細胞上的B7分子結(jié)合下調(diào)T細胞活性和上調(diào)Tregs活性發(fā)揮免疫抑制作用，免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過阻斷它們的結(jié)合重新識別腫瘤細胞從而抵抗腫瘤，目前應用最廣泛的ICIs是針對PD-1/PD-L1的單克隆抗體[2-3]。

研究發(fā)現(xiàn)，多種因素可以影響免疫療效。其中，糖皮質(zhì)激素可通過多種機制影響免疫細胞的分化、凋亡，負性調(diào)控免疫系統(tǒng)[4-5]；抗菌藥物會導致患者體內(nèi)菌群失調(diào)，進而引起免疫反應紊亂，最終削弱ICIs的療效[6-7]；抗血管生成藥可改善腫瘤的微環(huán)境，使血管正?；cICIs具有協(xié)同抗腫瘤作用[8-9]。以上藥物作用均可能會影響患者應用ICIs的療效，本文就此進行系統(tǒng)綜述。

1 糖皮質(zhì)激素與免疫治療

1.1 糖皮質(zhì)激素影響免疫治療的機制

糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制效應，目前認為糖皮質(zhì)激素可能會降低免疫治療的效果[10]，指南中也指出同時使用糖皮質(zhì)激素作為相對禁忌證療法[11]。糖皮質(zhì)激素可通過多種途徑抑制T細胞，如誘導T細胞凋亡、抑制其增殖活化、增加Tregs的數(shù)量以及促進細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、PD-1表達等，因此，理論上糖皮質(zhì)激素可能會抑制ICIs的治療效果[12-13]。

腫瘤患者在啟動ICIs治療前后都有可能使用糖皮質(zhì)激素，有研究提示在ICIs治療早期使用糖皮質(zhì)激素會出現(xiàn)明顯的抑制作用[14-15]；而另有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素用于處理免疫相關(guān)不良事件（irAEs）并沒有顯著影響患者的總生存期（overall survive，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）[16-17]。提示糖皮質(zhì)激素對OS和PFS的影響可能因患者的使用時間以及使用原因不同而存在差異。

1.2 治療早期使用糖皮質(zhì)激素對ICIs療效的影響

有研究表明，在接受PD-1/PD-L1單抗單藥或聯(lián)合CTLA-4單抗治療的晚期非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者中，開始免疫治療后28 d內(nèi)接受≥10 mg潑尼松當量的糖皮質(zhì)激素的患者較對照組患者（劑量＜10 mg）的療效降低，其疾病控制率（DCR）、中位無進展生存期（mPFS）和中位生存期（mOS）均明顯下降[15]，Scott等[18]的報告也顯示出相似的結(jié)果，在接受納武利尤單抗治療的晚期NSCLC患者中，在免疫治療前30 d內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素的患者OS降低；Arbour等[14]進行的一項回顧性研究也證實了在晚期NSCLC患者中，開始PD-1/PD-L1單抗治療時使用糖皮質(zhì)激素的患者較未使用的患者臨床獲益減少，深入分析發(fā)現(xiàn)，ICIs開始治療前30 d內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素給藥明顯與患者預后更差相關(guān)；同樣，一項小樣本量回顧性研究也顯示，在晚期黑色素瘤（melanoma，MEL）治療中，與未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者相比，早期應用糖皮質(zhì)激素治療的患者mOS顯著降低[19]。

1.3 使用糖皮質(zhì)激素的治療目的不同，對ICIs的療效有不同的影響

應用ICIs的患者因不同的治療目的和腫瘤分期，可能有多種指征使用糖皮質(zhì)激素，如有惡心、疲勞、疼痛、呼吸困難以及ICIs引起irAEs的腫瘤患者通常給予糖皮質(zhì)激素作為緩解癥狀的主要方法，而使用糖皮質(zhì)激素的治療目的不同，免疫療效可能受到影響。

一項回顧性分析顯示，基于糖皮質(zhì)激素使用的原因不同，患者的臨床獲益不同，應用糖皮質(zhì)激素緩解腫瘤相關(guān)癥狀（如呼吸困難、疼痛、腦轉(zhuǎn)移癥狀）的患者預后明顯更差，而用于治療腫瘤無關(guān)癥狀（如慢性阻塞性肺病、肺炎）的患者對預后沒有影響[17]。

Ricciuti等[20]報告顯示，應用PD-1/PD-L1單抗單藥或聯(lián)合CTLA-4單抗治療的晚期NSCLC患者中，治療開始時接受糖皮質(zhì)激素治療的患者OS明顯縮短，根據(jù)糖皮質(zhì)激素使用原因進行亞組分析顯示，用于治療腫瘤相關(guān)癥狀的患者較腫瘤無關(guān)癥狀患者生存期也顯著降低。

進一步分析使用糖皮質(zhì)激素緩解irAEs對患者OS的影響，Skribek等[16]進行的一項回顧性研究表明，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者中，根據(jù)使用糖皮質(zhì)激素的原因進行亞組分析，結(jié)果顯示因irAEs接受糖皮質(zhì)激素治療的患者對預后沒有影響，且該亞組的患者呈現(xiàn)出較好的PFS和OS，而因緩解腫瘤相關(guān)癥狀而接受糖皮質(zhì)激素的患者在所有亞組中OS最短；在黑色素瘤和其他類型腫瘤中也得到類似的結(jié)果，多項研究表明，在應用ICIs治療的黑色瘤患者中，接受糖皮質(zhì)激素以緩解irAEs的患者對預后沒有影響，且顯示出更好的OS[21-23]。此外，一項大型系統(tǒng)回顧和薈萃分析也證實了在ICIs治療期間，因發(fā)生irAEs使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，其生存期沒有受到影響[24]。

1.4 化療前預處理使用糖皮質(zhì)激素對ICIs療效的影響

化療藥物常會引起惡心、嘔吐等不良反應，通常需要使用糖皮質(zhì)激素進行預處理，有研究表明，在免疫聯(lián)合化療前使用糖皮質(zhì)激素進行預處理，糖皮質(zhì)激素并未明顯影響療效[25]。另外，一項在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中接受PD-L1單抗聯(lián)合化療和靶向治療時使用糖皮質(zhì)激素進行預處理的研究也表明，糖皮質(zhì)激素并未降低療效[26]；KEYNOTE407[27]和KEYNOTE-189[28]研究證實了糖皮質(zhì)激素用于免疫聯(lián)合化療前預處理，并未觀察到糖皮質(zhì)激素降低療效。

1.5 小結(jié)

目前，關(guān)于使用糖皮質(zhì)激素對ICIs療效影響的薈萃分析或匯總的文獻較少，特別是關(guān)于糖皮質(zhì)激素類型對免疫療效影響的研究十分有限，Okoye等[29]研究表明，地塞米松抑制T細胞功能的作用顯著，而ICIs無法克服這種抑制作用，其療效會受到影響；王漢萍等[30]研究表明，為避免糖皮質(zhì)激素相關(guān)毒副作用，同時盡量減少其對腎上腺垂體軸的生理抑制，一般多選擇中效糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍或甲基強的松。雖然長效糖皮質(zhì)激素抗炎作用更加強大，但是生物半衰期長，長期使用不僅會損害T細胞功能，而且發(fā)生糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應增加。

本文納入的研究中（見表1），在ICIs治療期間，應用糖皮質(zhì)激素可能會使患者臨床獲益減少，特別是在早期（ICIs治療前后30 d內(nèi)）使用糖皮質(zhì)激素，患者預后明顯更差；且進一步分析顯示，糖皮質(zhì)激素用于治療有腫瘤相關(guān)癥狀（如疲勞、疼痛、腦轉(zhuǎn)移和呼吸困難）的患者，結(jié)局最差；而因發(fā)生irAEs的糖皮質(zhì)激素給藥不會損害患者預后。因此，在臨床工作中，應盡量避免或使用最低有效劑量的糖皮質(zhì)激素緩解腫瘤相關(guān)癥狀；而在出現(xiàn)嚴重irAEs時，應積極使用糖皮質(zhì)激素治療，待患者癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減少糖皮質(zhì)激素的劑量，以免發(fā)生糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應。

表1 納入關(guān)于糖皮質(zhì)激素影響ICIs療效研究的基本特征Tab 1 Basic features included in the study on the effect of glucocorticoid on the efficacy of ICIs

2 抗菌藥物與免疫治療

2.1 抗菌藥物影響免疫治療的機制

腸道微生物群對人體免疫系統(tǒng)的影響是非常大的，從穩(wěn)定局部屏障到調(diào)節(jié)全身免疫、代謝、炎癥等功能，同時參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移；多項研究表明，腸道中益生菌能增加腫瘤微環(huán)境中T細胞的數(shù)量[31-34]；增強樹突狀細胞（dendritic cell，DC）的功能和Th1細胞反應，從而使腫瘤組織及腸道 CD8＋T細胞增殖、活化；下調(diào)CD4＋Tregs細胞的數(shù)量，因此，腸道菌群的變化會影響ICIs的抗腫瘤作用，而抗菌藥物可使腸道菌群失調(diào)，可能會降低ICIs的有效性。

2.2 抗菌藥物暴露時間窗口對ICIs的影響

惡性腫瘤患者常伴有炎癥和感染，通常需要使用抗菌藥物治療，而抗菌藥物引起的腸道菌群紊亂在其停用后1～3個月才能恢復到基線水平，有些細菌可能需數(shù)年才能完全恢復[35-37]。

目前大多研究認為在ICIs治療期間使用抗菌藥物會影響其療效。Chalabi等[38]研究的POPLAR和OAK兩項臨床試驗，均為NSCLC患者，阿替利珠組患者使用抗菌藥物的mOS與未使用抗菌藥物組比較顯著縮短；進一步分析提示，在均使用抗菌藥物的前提下，多西他賽組與阿替利珠組的mOS無顯著差異，而在未使用抗菌藥物的前提下，多西他賽組較阿替利珠組的mOS顯著降低。Derosa等[39]研究顯示，在納入的晚期腎細胞癌（RCC）和NSCLC患者中使用PD-1/PD-L1單抗單藥或聯(lián)合CTLA-4單抗治療前30 d內(nèi)接受抗菌藥物治療，mPFS和mOS顯著降低，也檢測到在開始ICIs治療前60 d內(nèi)使用抗菌藥物的患者，生存期縮短；Routy等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在開始接受PD-1/PD-LI單抗治療前2個月內(nèi)或治療后1個月內(nèi)暴露于抗菌藥物的患者，預后更差；Zhao等[41]也證實了在ICIs治療前后30 d內(nèi)，應用抗菌藥物的NSCLC患者疾病進展風險增加，生存期縮短；同樣也觀察到，在ICIs治療前2個月或1個月內(nèi)使用抗菌藥物的RCC患者生存期降低[42]，隨后，Lurienne等[43]進行的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果也證實了在ICIs治療前后30 d、60 d、90 d內(nèi)應用抗菌藥物的患者，免疫療效受到損害，尤其是在ICIs治療前后30日內(nèi)療效降低更明顯。

2.3 抗菌藥物的類型對ICIs的影響

廣譜抗菌藥物可使腸道菌群失調(diào)，破壞腸道生態(tài)系統(tǒng)的功能，不僅使參與刺激免疫應答的微生物數(shù)量減少，也會增加免疫抑制因子的數(shù)量，從而降低ICIs的有效性[44]。

有研究表明，在首次ICIs治療前后2周內(nèi)使用抗菌藥物的患者較未使用抗菌藥物的患者，其免疫應答率（RR）、mPFS更低，該研究根據(jù)抗菌藥物使用類型，將患者分為廣譜抗菌藥物治療組和窄譜抗菌藥物治療組，結(jié)果表明，窄譜抗菌藥物組（僅覆蓋革蘭氏陽性菌的抗菌藥物，如萬古霉素、利奈唑胺等）并未影響患者RR，而廣譜抗菌藥物組（覆蓋革蘭氏陽性菌和陰性菌或厭氧菌的抗菌藥物，如第三、四代頭孢菌素，美羅培南等）RR更低，且應答時間也更長[45]；Mohiuddin等[46]研究也顯示，在首次輸注ICIs前使用抗菌藥物的黑色素瘤患者生存期降低，且抗菌藥物暴露患者中需要靜脈注射糖皮質(zhì)激素的免疫介導性結(jié)腸炎的1年累積發(fā)病率顯著高于抗菌藥物未暴露患者，亞組分析顯示，廣譜抗菌藥物會損害生存率，而窄譜抗菌藥物與生存率下降無關(guān)。Elkrief等[47]的研究也證實了廣譜抗菌藥物顯著損害ICIs的療效。

2.4 小結(jié)

在本文納入的所有研究中（見表2），患者幾乎都是接受ICIs單藥治療，結(jié)果表明，開始ICIs治療前后有限時間窗內(nèi)（開始治療前后90 d內(nèi)的抗菌藥物暴露）使用抗菌藥物會擾亂腸道菌群的組成，破壞腸道菌群平衡，進而降低ICIs的療效，特別是在ICIs治療前后30 d內(nèi)影響更為顯著，且抗菌藥物暴露患者免疫介導性結(jié)腸炎、疾病進展風險增加；此外，應用廣譜抗菌藥物對ICIs療效損害更大；故應盡量避免在ICI治療前后30 d內(nèi)應用抗菌藥物，且要選用相對窄譜的抗菌藥物類型。

表2 納入關(guān)于抗菌藥物影響ICIs療效研究的基本特征Tab 2 Basic features included in the study regarding the effect of ATB on the efficacy of ICIs

然而，最近有研究表明，應用化療聯(lián)合免疫療法治療NSCLC患者，抗菌藥物暴露并不會影響患者的ORR和生存期，因為與單一ICIs療法相比，化學免疫療法的療效可能較少依賴于腸道細菌組成，并且抗菌藥物的有害影響可能通過ICIs和細胞毒性化療之間的協(xié)同作用得到補償，化療誘導的腫瘤細胞裂解實際上可以通過促進暴露和呈遞先前無法獲得的腫瘤抗原來增加腫瘤的抗原性，而局部和全身釋放損傷相關(guān)的分子模式在增強適應性免疫以及免疫檢查點分子（如PDL1）阻斷方面具有重要的輔助作用[48]；且Galluzzi等[49]也表明，化療能誘導免疫檢查點分子的上調(diào)，化療免疫療法可增加腫瘤患者的臨床獲益。因此，在化學聯(lián)合免疫治療的情況下，不應延遲在伴有感染的患者中應用抗菌藥物。

3 抗血管生成藥與免疫治療

3.1 抗血管生成藥影響免疫治療的機制

在臨床實踐中，選擇ICIs的一個主要考慮因素是應答率低，目前對ICIs單藥治療的頻繁耐藥性尚未完全解決，但近期有研究表明，聯(lián)合抗血管生成藥治療可減輕ICIs的耐藥性。

血管生成發(fā)生于許多生理病理過程中（如傷口愈合、糖尿病相關(guān)性視網(wǎng)膜病變等），主要是指從現(xiàn)有血管再生成新的血管[50]，在腫瘤的增殖過程中需要營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣等，均需要血管生成提供，并且要比正常血管的通透性更強，才能滿足腫瘤的快速分裂和轉(zhuǎn)移的需要[51]。血管內(nèi)皮生長因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，是免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵介質(zhì)[52]，可通過阻斷T細胞向腫瘤浸潤、阻止T細胞向腫瘤轉(zhuǎn)運、抑制免疫細胞亞群的誘導和增殖、抑制DC成熟等機制，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，減弱抗腫瘤反應[53-54]。抗血管生成藥可使血管正?；?，正常的腫瘤血管網(wǎng)可直接緩解缺氧，增加免疫細胞的浸潤和活化，使腫瘤微環(huán)境由免疫抑制轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧С諿8-9，55]。

3.2 抗血管生成藥對免疫療效的影響

3.2.1 臨床前研究 抗血管生成藥可刺激免疫反應，早就有研究發(fā)現(xiàn)，多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）舒尼替尼可以抑制晚期荷瘤小鼠中PD-L1的表達，并顯著增加CD8＋和CD4＋T細胞浸潤腫瘤細胞，減少Tregs的數(shù)量[53，56]，這能增強免疫療效；隨后，Wu等[57]驗證了抗PD-L1聯(lián)合舒尼替尼能有效延長腎腫瘤小鼠的生存期。Voron等[58]也報道了VEGF可以通過激活細胞膜上受體信號通路來上調(diào)PD-1、CTLA-4等免疫檢查點的表達，因此抗PD-1聯(lián)合抗VEGF治療能有效阻斷PD-1/PD-L1軸，協(xié)同抑制腫瘤生長，特別是對于VEGF分泌過多的腫瘤，如結(jié)腸癌、腎癌、乳腺癌、肺癌等；Yasuda等[59]研究顯示，在結(jié)腸腺癌小鼠中觀察到抗 PD-1和抗血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）雙重阻斷誘導的協(xié)同作用，顯著抑制了腫瘤的生長，且沒有增加明顯的毒性。

3.2.2 臨床研究 目前已有多項臨床研究表明，抗血管生成藥聯(lián)合ICIs具有協(xié)同抗腫瘤作用（見表3）。Checkmate012研究結(jié)果顯示，接受納武利尤單抗＋貝伐單抗治療的晚期NSCLC患者較納武利尤單抗單藥治療患者的PFS和OS延長，且安全可耐受，出現(xiàn)≥3級irAEs的頻率較低[60]。IMpower150研究也表明了，接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合化療的NSCLC患者與接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者相比，PFS和OS延長，臨床獲益增加，兩組不良反應無明顯差別[26]。在TASUKI-52研究中也驗證了ICI聯(lián)合抗血管生成藥的協(xié)同作用，即接受納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和化療的晚期非鱗NSCLC患者較安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗和化療患者PFS顯著獲益，OS有延長趨勢，兩組不良反應發(fā)生率相似[62]。

3.3 小結(jié)

抗血管生成通過增加抗腫瘤免疫細胞比例，降低免疫檢查點表達，阻斷負性免疫信號，促進血管正?；葯C制與ICIs聯(lián)合可協(xié)同促進抗腫瘤治療并恢復免疫支持微環(huán)境。兩者聯(lián)用并未明顯增加不良反應，且有協(xié)同作用，相關(guān)研究見表3。目前免疫治療聯(lián)合抗血管生成聯(lián)合化療作為一線方案寫入NSCLC指南，而在一些腫瘤的后線治療無標準方案時ICIs聯(lián)合抗血管生成也有良好的效果[62]。

表3 關(guān)于納入ICIs聯(lián)合抗血管生成藥研究的基本特征Tab 3 Basic characteristics of incorporation into ICIs combined with antiangiogenic drug study

4 結(jié)論

隨著免疫療法廣泛成為各種晚期癌癥的治療標準，聯(lián)合用藥可能會改變其抗腫瘤作用，如在免疫治療早期應用糖皮質(zhì)激素會損害免疫療效，且糖皮質(zhì)激素使用原因不同，療效有差異，當糖皮質(zhì)激素用于處理irAEs時對免疫療效影響不明顯，但當糖皮質(zhì)激素用以緩解腫瘤相關(guān)癥狀時與較差的臨床結(jié)果相關(guān)；惡性腫瘤患者常伴有感染，通常需使用抗菌藥物治療，這可能導致患者腸道菌群失調(diào)，因其恢復需要較長時間繼而影響免疫療效；而抗血管生成藥與ICIs聯(lián)用能相互促進，克服ICIs治療后的耐藥性和改善患者預后，提高抗腫瘤效果，因此，在臨床工作中，要充分權(quán)衡ICIs聯(lián)合用藥的利弊，盡可能使免疫療效獲益最大化。