藥用輔料監(jiān)管法規(guī)、質量標準現(xiàn)狀分析及應對措施

王賀，錢利武，闞紅衛(wèi)（安徽省藥品審評查驗中心，合肥 230051）

藥用輔料指生產(chǎn)藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑[1-2]，藥物的劑型與其給藥途徑和方法相適應，藥用輔料賦予了藥物制劑必要的物理、化學或生物學性質，確保藥物中的活性成分選擇性地運送到患者的特定部位，以一定的速度和時間釋放，從而保證藥物的治療效果[3]。藥劑學在我國的發(fā)展源遠流長，自先秦以來歷代醫(yī)學典籍中有湯、丹、丸、散、酒、醴、飲、膏等劑型的記載，古代中藥藥劑主要有液體和固體兩大類，丸、湯、飲、散等為內服，敷、浴、蒸、熨、膏等為外用。

隨著藥劑學的快速發(fā)展，國內外先后開發(fā)出不同類型的新劑型、新系統(tǒng)，如靶向技術（包括脂質體制劑、納米制劑、微球微囊制劑及緩控釋制劑等），對藥用輔料的種類和質量提出了新的要求，尤其是在藥物傳遞和滲透過程中起重要作用的高分子藥用輔料。監(jiān)管部門及藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)對輔料在藥物開發(fā)和生產(chǎn)中的重要性不斷加深，我國的藥用輔料迎來了高速發(fā)展的良機。

1 藥用輔料監(jiān)管相關法規(guī)

《中華人民共和國藥品管理法》制定于1984年，在2001年和2019年進行了修訂，在2013年和2015年就部分條款進行了修正。1985年施行的《中華人民共和國藥品管理法》第七條規(guī)定“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料以及直接接觸藥品的容器和包裝材料，必須符合藥用要求”。1986年衛(wèi)生部發(fā)布的《藥品衛(wèi)生標準》規(guī)定，不符合中藥、化學藥制劑的有關衛(wèi)生標準的藥用原料、輔料不能使用。從廣義上說輔料符合藥用要求指生產(chǎn)藥品所需輔料應與國家藥品監(jiān)督管理局批準的產(chǎn)品注冊申報資料一致，并且符合輔料國家藥品標準。

1988年衛(wèi)生部頒布的《關于新藥審批管理的若干補充規(guī)定》，規(guī)定了新輔料的分類，對新輔料實施審批管理。2004年，在《國務院對確需保留的行政審批項目設定行政許可的決定》的文件中，保留了藥用輔料注冊的行政許可項目，明確了藥用輔料注冊審批的合法性。

2005年，在原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關于印發(fā)藥用輔料注冊申報資料要求的函》中，要求對藥用輔料實施批準文號管理，其中省級藥品監(jiān)管部門負責已有國家標準輔料的審批，國家藥品監(jiān)管部門負責新輔料及進口藥用輔料的審批，并對申報資料作出明確要求。香精、添加劑、色素和試劑類等輔料允許使用食品級或者按國家、行業(yè)標準，與產(chǎn)品注冊一起審批。

2006年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范》，對于藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的機構、廠房、設施、人員等方面進行明確規(guī)范，要求各省結合本地實際情況參照執(zhí)行。

2012年原國家食品藥品監(jiān)督管理局出臺《加強藥用輔料監(jiān)督管理有關規(guī)定》，要求嚴格藥用輔料的使用管理，藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照藥品監(jiān)管部門核準的處方工藝，使用符合要求的藥用輔料生產(chǎn)藥品。藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)對未取得批準文號且歷史沿用的藥用輔料應按照與藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)合同約定的質量協(xié)議組織生產(chǎn)。

2015年國務院出臺了《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，明確藥用輔料由單獨審批改為關聯(lián)審評審批，2017年中共中央辦公廳辦和國務院辦公室發(fā)布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，規(guī)定了經(jīng)關聯(lián)審評審批的藥用輔料在指定平臺公示，供相關企業(yè)選擇。為貫徹落實國家關于藥品審評審批相關制度，2017年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》，規(guī)定已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用，各級藥品監(jiān)管部門不再單獨受理藥用輔料的注冊申請，不再單獨核發(fā)相關注冊批準證明文件。藥品關聯(lián)審評審批制度的實施，有利于建立以藥品上市許可持有人為責任主體的現(xiàn)代化藥品質量管理體系，強化上市許可持有人對原輔料的審計和質量管理，有助于推動藥品質量向更高水平發(fā)展。

2019年國家藥品監(jiān)督管理局出臺了《關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告》，要求原輔包的質量、安全及功能應該滿足藥品制劑的需要。原輔包登記人按登記技術要求在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的登記平臺進行登記，制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯(lián)。藥品制劑獲得批準時，即表明其關聯(lián)的原輔包通過了技術審評，登記平臺標識為“A”。

2 國內藥用輔料質量標準現(xiàn)狀

隨著藥品審評審批制度改革不斷深入，市場對高質量藥用輔料的需求越來越迫切。輔料質量水平的提高與制定的標準密切相關。目前，國內藥用輔料存在多種質量標準，如藥典標準、注冊標準、行業(yè)標準、食品衛(wèi)生標準、食品添加劑標準和企業(yè)登記標準等。在高端藥用輔料、注射用及生物制品等高風險品種的藥用輔料標準制定方面，現(xiàn)標準難以滿足行業(yè)發(fā)展需求[4]，存在較多問題。

2.1 《中國藥典》收載的品種有待提升

《中國藥典》自1977年開始收載，2010年版收載了132種，2015年版和2020年版分別收載了270種和335種，而美國藥典和歐洲藥典收錄的藥用輔料標準分別約為750種和1500種。 《中國藥典》收載的品種多為傳統(tǒng)的藥用輔料，新型輔料如脂質體、固體分散體、前體藥物載體材料、拋射劑等很少涉及，與原料藥及制劑標準相比，藥用輔料標準難以滿足制藥工業(yè)的需求，從而直接影響了產(chǎn)品及市場競爭能力[5]。

2.2 《中國藥典》收載的同品種的不同來源或規(guī)格有待細分

《中國藥典》2020年版四部中部分輔料在標示項下要求標示輔料的不同來源、類型或型號等信息，如可溶性淀粉存在不同的來源（玉米、木薯或馬鈴薯）、卡波姆共聚物具有不同的黏度類型（A型、B型或C型）、硅酸鎂鋁包括多種不同的型號（ⅠA、ⅠB、ⅠC或ⅡA）。同品種存在的多類型、多來源及多型號現(xiàn)象，與近年來輔料向系列化、精細化發(fā)展不相協(xié)調[6]，如在口服固體仿制藥質量和療效一致性評價研究時，發(fā)現(xiàn)藥用輔料聚乙二醇6000的不同來源與主藥相容性差異較大[7]，微晶纖維素型號對制劑的溶出影響較大等，影響制藥企業(yè)選用合適的輔料。

2.3 標準收載項目內容有待完善

在《中國藥典》中，輔料品種項下一般包括分子式、性狀、鑒別、檢查、含量測定、類別和貯藏等，未納入配伍禁忌、相互作用等內容，實際生產(chǎn)中，原料藥與輔料、輔料與輔料之間可能存在相互作用，如低取代羥丙纖維素與堿物質可發(fā)生反應；硬脂酸鎂作為潤滑劑缺乏比容指標，且可與強酸、可溶性鐵鹽等氣體金屬發(fā)生反應；羥丙甲纖維素和一些氧化劑有配伍禁忌。部分輔料可在標示項下，增加輔料配伍禁忌及相互作用。

3 藥用輔料面臨的主要問題

安徽省依據(jù)國家藥用輔料的分級注冊、分類管理，自2011年起共有13家企業(yè)申報注冊了已有國家標準的藥用輔料，涉及59個品種。安徽省是藥用輔料生產(chǎn)大省，在國內藥用輔料供應市場中擁有舉足輕重的地位，但也存在一些共性問題。

3.1 與《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范》存在一定距離

盡管《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范》頒布實施較早，但輔料生產(chǎn)企業(yè)對規(guī)范的理解不夠透徹，與規(guī)范的要求存在一定的差距，現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問題有：設備方面，如檢驗設備和器具未及時進行檢定或標定；物料方面，如未說明使用的物料級別及執(zhí)行標準；生產(chǎn)管理方面，如生產(chǎn)現(xiàn)場未見生產(chǎn)指令和設備狀態(tài)標識，批生產(chǎn)記錄中未注明設備編號、起始物料批號，工藝步驟未記錄所用的鈦棒過濾器等；質量保證和質量控制方面，如試液配制所用的樣品稱量和配制過程無詳細記錄等。

3.2 內控標準和質量研究存在的問題

對原始物料未制定內控標準；工藝研究樣品設定的檢驗指標不合理；質量研究未對檢驗指標進行方法學驗證，產(chǎn)品質量研究中內控檢測指標的選擇依據(jù)不充分，重金屬的檢測方法不合理，與藥物相關的配伍試驗及文獻資料不充分等。

3.3 國內外藥用輔料的生產(chǎn)現(xiàn)狀

國外藥用輔料發(fā)展迅速，尤其是發(fā)達國家，從地域分布來看，北美市場占據(jù)全球藥品市場近40%，美國為第一大市場[8]。中國藥用輔料發(fā)展速度落后于中國制藥工業(yè)的發(fā)展速度，藥用輔料產(chǎn)業(yè)的落后在很大程度上導致制劑研發(fā)能力與國際產(chǎn)生差距，如總體規(guī)模、市場份額、生產(chǎn)技術與國外輔料生產(chǎn)企業(yè)相比，其精細化程度不高，規(guī)模小，新品種少，生產(chǎn)時沒有嚴格執(zhí)行藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范等[9-10]。隨著藥品輔料標準體系和制度體系的逐漸完善，行業(yè)的規(guī)模化程度、專業(yè)化程度逐漸提升，未來我國藥用輔料行業(yè)將逐漸邁入成熟階段。

4 應對的策略措施

4.1 加強培訓，提高產(chǎn)品質量管理控制意識

監(jiān)管部門可對相關人員進行有針對性的培訓，同時企業(yè)自身需要加強內部質量管理體系與生產(chǎn)質量控制培訓考核；在藥用輔料備案及與制劑關聯(lián)審評之前，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應該主動改變落后的生產(chǎn)工藝，加強自身質量控制體系建設，提高企業(yè)內控標準，督促原材料供應商提高產(chǎn)品質量，完善物料質量控制的手段和方法，提高質量管理水平[11]。

4.2 提高《中國藥典》收載標準的數(shù)量、規(guī)格和檢測項目

4.2.1 提高《中國藥典》收載標準 針對國內藥用輔料《中國藥典》標準收載滯后的現(xiàn)狀，建議對符合其他標準層級的品種，組織相關專家進行評估，經(jīng)確認后補充進入《中國藥典》；對已在藥品中使用但未列入任何標準的輔料，應盡快對其質量安全進行合理評估，經(jīng)確認后補充進入《中國藥典》；對未在藥品中使用過的新輔料，企業(yè)可根據(jù)與制劑關聯(lián)審評的情況自行提出申請，監(jiān)管部門可組織專家進行審評，經(jīng)論證審核后補充進入《中國藥典》[12]；同時增加新型輔料（如微囊、脂質體載體材料、成膜材料等）的收載力度[13]。

4.2.2 加深藥用輔料質量標準的研究 企業(yè)需對登記備案的輔料進行廣泛、充分、深入的研究，向精細化、專業(yè)化方向發(fā)展，以便給審評專家在關聯(lián)審評時提供更多的參考依據(jù)[14]，如參考外國藥典收載和文獻中提到的藥用輔料質量標準，檢測項目、檢測方法、限度范圍等，對輔料的一些功能性相關指標如比表面積、粉體流動性、堆密度與振實密度、膨脹率或膨脹指數(shù)等作進一步深入的研究，對于一些高分子化合物需要根據(jù)分子量和分子量分布、黏度等進行系列化研究[15]，在藥用輔料的標準研究中，落實好“最嚴謹?shù)臉藴省币?，確保藥用輔料質量標準的嚴謹性。

4.2.3 探索性研究實例 結合安徽省目前的實際情況，可以選擇一些典型的品種進行相關調研和探索性研究，以便給監(jiān)管部門提供更多的參考依據(jù)。如阿奇霉素分散片中常用的崩解劑有交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉等，其中羧甲淀粉鈉在安徽省有多家企業(yè)生產(chǎn)，且各家處方、生產(chǎn)工藝不同，目前各家生產(chǎn)的阿奇霉素分散片的崩解時限和溶出度差異較大，可能與羧甲淀粉鈉的膨脹率或膨脹指數(shù)、水吸收速率、粉體流動性、粒度和粒度分布等相關[16]，該品種的標示項下，規(guī)定應標明原料淀粉的來源及型號、粒度和粒度分布，不同型號品種還應標明膨脹體積的標示值或范圍。部分仿制藥與原研藥存在一定的差距，質量參差不齊，主要體現(xiàn)在體內生物等效性和體外溶出度上的差異[17-18]，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)可以從羧甲淀粉鈉的生產(chǎn)工藝、物料來源、質量標準中的黏度、粒度和粒度分布及與其關聯(lián)的制劑生產(chǎn)工藝、體外溶出度、體內生物等效性、制劑中使用方法和使用量等方面開展深入研究，為將來羧甲淀粉鈉質量標準的提高及品種的細分提供更多的理論參考依據(jù)。

4.3 完善企業(yè)內控質量標準

輔料生產(chǎn)企業(yè)制訂內控質量標準時，首先應明確法定標準是定內控標準的基礎，內控標準的檢驗項目和指標應不少于或不低于法定標準，其次要考慮藥用輔料的功能與其物理、化學性質及對應制劑的生產(chǎn)工藝、輔料的使用量等因素，評估輔料需增加或提高的檢驗項目，同時結合制劑進行相關方法學驗證，內控標準必須更高、更具有前瞻性[19-20]，如聚山梨酯80的使用限量和配伍禁忌等[21-22]。因此制劑企業(yè)應同輔料供應商一起對影響制劑的安全性和有效性的項目進行深入研究以確保制劑的安全性、有效性和質量可控性。

4.4 加強檢驗方法研究

為加強藥用輔料的質量控制，許多文獻在藥典收載方法的基礎上，探討了其他的檢驗方法，如采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法和原子吸收分光光度法等[23-24]對鉛、汞、鉻、砷及鎘等金屬雜質進行檢驗，操作方法簡便、快速、靈敏、適用性好。對于藥用輔料中有關物質的研究，應科學地認識有關物質的來源、數(shù)量和性質，考慮到有關物質的特點，應選擇一些靈敏度高、專屬性強的檢測方法對有關物質進行定性和定量分析[25-27]。藥用輔料檢驗方法的開發(fā)還應考慮到質控項目與質控限度的合理性、分析方法的可操作性及檢驗成本等問題，確保藥用輔料質量標準的可執(zhí)行性。

5 小結

藥品新劑型、新技術和新設備的不斷涌現(xiàn)及藥用輔料種類的增多[28]，極大地促進了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，藥用輔料因其在制劑中的重要作用，越來越受到藥品科研單位、生產(chǎn)企業(yè)和機構的關注。當前，藥用輔料監(jiān)管法規(guī)和質量標準體系建設正不斷健全和完善，藥用輔料迎來了發(fā)展的良機。同時，隨著新分子新材料的不斷開發(fā)與應用，開發(fā)出新輔料將對藥用輔料的產(chǎn)業(yè)升級和高質量發(fā)展起到積極地推動作用。藥用輔料的監(jiān)管法規(guī)和質量標準將會得到進一步提高和完善[29]，更好地服務于社會，保障人們的身體健康。