長(zhǎng)時(shí)間停用奧沙利鉑再次使用致過敏性休克1例

吳玉佩，張麗娜，尹岳松（河北省人民醫(yī)院，.藥學(xué)部；.心血管內(nèi)科；3.腫瘤科，石家莊 05005）

1 病例資料

患者男性，55歲，否認(rèn)藥物、食物及花粉過敏史，2017年10月主因“間斷腹瀉、便中帶血”于本院就診，診斷為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移。于2018年2月9日至7月9日行XELOX方案（奧沙利鉑150 mg ivgtt，d1＋卡培他濱片1.5 g po bid，d1～d14）規(guī)律化療7個(gè)周期，化療過程順利。后因血小板減少，改為卡培他濱（1.5 g po bid，d1～d14）單藥化療3個(gè)周期；2018年10月復(fù)查提示病情進(jìn)展，10月31日繼續(xù)行XELOX方案化療，給予注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞，批號(hào)：180807AG，規(guī)格：50 mg）150 mg ivgtt，輸注奧沙利鉑10 min后出現(xiàn)胸悶、呼吸困難輕度過敏癥狀，立即停止輸注，吸氧對(duì)癥處理后不適癥狀緩解，后未再輸注剩余奧沙利鉑。

患者為進(jìn)一步治療于2018年12月至2020年7月先后行卡培他濱單藥化療、卡培他濱化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療、伊立替康＋卡培他濱化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，過程均順利。2020年7月復(fù)查病情仍進(jìn)展，出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮既往XELOX方案有效，再次更換為貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合XELOX方案化療，于2020年7月15日給予貝伐珠單抗0.4 g ivgtt，7月16日給予注射用奧沙利鉑（齊魯制藥，批號(hào)：FA1E0001B，規(guī)格：50 mg）150 mg ivgtt，考慮既往奧沙利鉑化療發(fā)生過輕度過敏，本次化療前給予苯海拉明20 mg im、甲潑尼龍40 mg iv預(yù)防過敏，輸注過程順利，無不適。

2020年8月4日為行再程化療入院，入院體檢：體溫37.3℃，脈搏92 次·min－1，呼吸24 次·min－1，血壓157/91 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。8月9日患者一般狀況尚可，先后給予貝伐珠單抗0.4 g ivgtt、雷替曲塞4 mg ivgtt，輸注過程順利，無不適，12：37給予注射用奧沙利鉑（齊魯制藥，批號(hào)：FA1E0001B，規(guī)格：50 mg）150 mg ivgtt，化療前給予苯海拉明20 mg im、甲潑尼龍40 mg iv預(yù)防過敏，奧沙利鉑輸注3 min后出現(xiàn)全身不適、呼吸困難、全身皮膚潮紅，伴大汗淋漓、四肢末梢發(fā)涼、口唇紫紺、末梢皮膚為灰色，患者意識(shí)不清，心電監(jiān)測(cè)示心率、血壓、血氧飽和度測(cè)不出，查血糖11 mmol·L－1，考慮為奧沙利鉑所致的過敏性休克。立即停止輸注奧沙利鉑，更換蓄氧面罩吸氧，給予腎上腺素1 mg iv升壓，尼可剎米0.375 g iv興奮呼吸，甲潑尼龍40 mg iv、苯海拉明20 mg im抗過敏等措施搶救。約35 min后患者一般情況好轉(zhuǎn)，意識(shí)逐漸恢復(fù)，無寒顫發(fā)熱，全身皮膚轉(zhuǎn)為正常，出汗較前減少，心電監(jiān)護(hù)生命體征相對(duì)平穩(wěn)。患者后續(xù)未再使用奧沙利鉑，接受雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗抗腫瘤治療2周期，過程均順利，未發(fā)生過敏反應(yīng)。

2 討論

近年來，奧沙利鉑致過敏反應(yīng)有增多的趨勢(shì)，多次使用可增加致敏的風(fēng)險(xiǎn)[1]，文獻(xiàn)報(bào)道，奧沙利鉑首次化療的過敏反應(yīng)發(fā)生率為15.2%，而有奧沙利鉑化療史或過敏史的患者過敏反應(yīng)發(fā)生率分別為31.9%和75.0%[2]。奧沙利鉑過敏反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，鉑類引起的變態(tài)反應(yīng)多為IgE介導(dǎo)的經(jīng)典Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，少數(shù)為IgG/IgM介導(dǎo)的Ⅱ型超敏反應(yīng)[3-4]。該患者接受雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗抗腫瘤治療時(shí)，過程均順利，未發(fā)生過敏反應(yīng)，且兩藥均未見引起過敏性休克的報(bào)道，考慮此次過敏性休克與貝伐珠單抗、雷替曲塞無關(guān)?；颊咔昂髢纱尾煌潭鹊倪^敏反應(yīng)中使用了不同廠家的奧沙利鉑，但輔料均為乳糖，乳糖不耐受者服用后可能會(huì)出現(xiàn)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)[5]，但尚無乳糖引起過敏反應(yīng)的報(bào)道，該患者的過敏反應(yīng)來源于奧沙利鉑本身可能性大。按照諾氏藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)分量表[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)，注射用奧沙利鉑得分8分，見表1，提示該患者過敏性休克與注射用奧沙利鉑為很可能相關(guān)。

表1 諾氏藥品不良反應(yīng)評(píng)估量表結(jié)果(分)

本例患者奧沙利鉑靜脈滴注3 min后出現(xiàn)全身不適、呼吸困難、全身皮膚潮紅伴大汗淋漓，心電監(jiān)測(cè)示心率、血壓、血氧飽和度測(cè)不出等過敏性休克癥狀，立即停藥并行抗過敏、升壓等搶救后逐漸好轉(zhuǎn)，臨床表現(xiàn)與lgE介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)相符[7-8]。文獻(xiàn)報(bào)道，奧沙利鉑引起的Ⅰ型過敏反應(yīng)多數(shù)患者在靜脈滴注奧沙利鉑2～30 min內(nèi)出現(xiàn)，既往奧沙利鉑多次使用和長(zhǎng)時(shí)間的奧沙利鉑化療間斷也是誘導(dǎo)過敏反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-10]。奧沙利鉑用藥的每個(gè)周期都可能會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，多發(fā)生在化療6～7個(gè)周期以后[11-13]，平均累積劑量為（540±157）～（863±180）mg·m－2[14]。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道顯示，嚴(yán)重過敏反應(yīng)第2周期和第8周期中占比最多，有化療間斷的發(fā)生于間斷后第2周期的最多[8]。國(guó)外的研究結(jié)果也提示，當(dāng)奧沙利鉑化療間斷一段時(shí)間再接受奧沙利鉑化療的第2和第3周期需特別警惕[10]。

本例患者曾規(guī)律行XELOX方案化療7個(gè)周期，奧沙利鉑化療間斷4個(gè)月后使用時(shí)出現(xiàn)輕度過敏停藥，間斷24個(gè)月再次使用XELOX方案的第2個(gè)周期出現(xiàn)過敏性休克，比初次過敏癥狀更嚴(yán)重，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[10]。這可能是因?yàn)樯洗位熃Y(jié)束后，免疫反應(yīng)在一段較長(zhǎng)時(shí)間的化療間斷中減弱，再次暴露于奧沙利鉑迅速激活記憶反應(yīng)，立即出現(xiàn)過敏反應(yīng)，并且既往奧沙利鉑過敏誘導(dǎo)免疫產(chǎn)生的特異性lgE可通過上調(diào)FcεRI（肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)的lgE受體）來增強(qiáng)再次過敏反應(yīng)的強(qiáng)度[2，15]。Sohn等[2]研究證實(shí)了過敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著奧沙利鉑化療間斷時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，尤其是奧沙利鉑化療間斷36個(gè)月以上的患者發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)最高；既往有奧沙利鉑化療史或過敏史的患者，再次使用奧沙利鉑，過敏反應(yīng)發(fā)生在較早周期并且有更嚴(yán)重的癥狀。

過敏性休克是奧沙利鉑罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外奧沙利鉑引起過敏性休克的個(gè)案報(bào)道中很少強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)時(shí)間停用后再次使用奧沙利鉑導(dǎo)致過敏性休克。本例病歷提醒醫(yī)師應(yīng)先了解患者既往奧沙利鉑的用藥史，識(shí)別高危人群，尤其警惕既往有奧沙利鉑過敏史或化療間隔很長(zhǎng)時(shí)間再接受奧沙利鉑化療的患者。由于奧沙利鉑過敏反應(yīng)發(fā)生的不確定性，糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥預(yù)處理并不能完全避免過敏性休克的發(fā)生，預(yù)防有一定的難度。因此，2021年國(guó)家藥監(jiān)局修訂了奧沙利鉑制劑說明書，統(tǒng)一增加黑框警告：發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。