帕博利珠單抗致免疫性肝損傷

孫麗丹，嵇書霞，張丹，訾晨晨，王慧，張文靜（.海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，上海 20048；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 2004；.上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院藥劑科，上海 20908）

免疫檢查點抑制劑（ICIs）是目前臨床腫瘤治療中應(yīng)用最多的，其治療效果給腫瘤患者帶來了更多獲益。ICIs在增強細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能增強機體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。本文報道使用帕博利珠單抗出現(xiàn)G3級免疫性肝損傷的案例，對該藥所致的免疫性肝損傷的治療和預(yù)防進行探討。

1 病例資料

患者女，60歲，體質(zhì)量62 kg，確診肺腺癌11月余，2019年無明顯誘因出現(xiàn)刺激性咳嗽，胸部CT可見肺占位，2020年1月20日在全麻下行腹腔鏡肺癌根治術(shù)，術(shù)后活檢病理示左肺下葉低分化腺癌。術(shù)后于2020年3月5日、3月26日、4月23日、5月17日行4次AC方案（培美曲塞800 mg＋卡鉑400 mg）化療；9月14日評估進展，更換治療方案：9月14日、10月6日、10月26日、11月16日予紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）200 mg＋帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注治療4次，用藥后無明顯不良反應(yīng)，用藥期間監(jiān)測各項指標(biāo)，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）36.7 U·L－1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）43.5 U·L－1；患者11月25日開始感到惡心并伴有干嘔癥狀，隨后于12月1日復(fù)查肝功能：AST 747.9 U·L－1↑、ALT 174.3 U·L－1↑，并伴左下腹疼痛，小便顏色加深；12月1日至12月7日患者自服護肝片（規(guī)格：0.35 g/片，黑龍江葵花藥業(yè)，批號：201902004），每次4片 tid；為進一步治療，于12月7日入院治療。入院檢查肝功能結(jié)果示：AST 566 U·L－1↑、ALT 231 U·L－1↑，結(jié)合病理檢查結(jié)果，同時排除病毒性肝炎，綜合近期抗腫瘤治療前后肝功能異常情況和用藥情況，推測可能為帕博利珠單抗導(dǎo)致的免疫性肝損傷，遂停用帕博利珠單抗，給予異甘草酸鎂注射液、注射用谷胱甘肽進行護肝治療，逐漸好轉(zhuǎn)；后于12月9日更改化療方案，給予紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）200 mg＋卡鉑500 mg＋貝伐珠單抗400 mg化療后，未再出現(xiàn)肝功能損傷，無特殊不適，予以出院。2021年1月1日患者再次入院化療，復(fù)查肝功能：AST 44 U·L－1，ALT 77 U·L－1，其血常規(guī)、凝血功能、生化八項等未見明顯異常。

2 討論

該患者既往無食物和藥物的過敏史，同時排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、嚴(yán)重脂肪肝和酒精肝病史，在使用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）＋帕博利珠單抗治療前肝功能無異常，首次輸注紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）＋帕博利珠單抗治療4周期后，癌灶密度逐漸變淡，療效較好。而第4次化療結(jié)束一星期左右，患者開始出現(xiàn)惡心干嘔等消化道癥狀，下腹伴疼痛，尿液顏色加深，復(fù)查實驗室指標(biāo)異常（AST、ALT均升高），腹部CT未見肝轉(zhuǎn)移，排除其他肝損傷藥物服用史。紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）在臨床應(yīng)用不斷增加，其主要不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、感覺神經(jīng)病變、疲勞、腹瀉，嚴(yán)重肝損傷的報告比較少見；結(jié)合病史及用藥情況，推測該患者肝功能異?？赡苁桥敛├閱慰箤?dǎo)致，予以停用，立即進行保肝治療，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，后續(xù)更改化療方案后未再出現(xiàn)肝功能損傷，根據(jù)藥品不良反應(yīng) Naranjo評分量表（見表1），對紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、帕博利珠單抗導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)性進行評分，結(jié)果帕博利珠單抗評分為5分（很可能），紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）評分為3分（可能）?；颊叽舜胃喂δ墚惓：芸赡苁桥敛├閱慰挂鸬?。

表1 藥品不良反應(yīng)Naranjo評分量表 (分)

帕博利珠單抗是一種人源化抗程序性死亡受體 1（抗 PD-1）單克隆抗體，是ICIs的一種。ICIs是通過抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，增強T細(xì)胞的免疫應(yīng)答來消除腫瘤[1]，常見irAEs累及消化道、肺、皮膚、內(nèi)分泌等器官[2]。irAEs肝炎的診斷在臨床上無特定的生物標(biāo)志物，需排除其他慢性肝臟疾病病因[3]，且irAEs肝炎嚴(yán)重病例不多，發(fā)生率在2%～30%，可發(fā)生在首次用藥后任何時間，常見在8～12周發(fā)生，一般表現(xiàn)是肝臟生化指標(biāo)升高，如ALT、AST、膽紅素（TBIL）等[4-6]；目前推測肝損傷是由于肝臟中活化的T細(xì)胞導(dǎo)致CD4細(xì)胞因子分泌和CD8細(xì)胞浸潤組織引起的[7]。

對于抗腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷，首要治療措施是及時停用可疑藥物，再根據(jù)患者情況選擇治療藥物。ICIs導(dǎo)致的肝損傷在臨床治療上需根據(jù)肝損傷不良反應(yīng)分級水平來判斷是否需要使用糖皮質(zhì)激素以及使用的劑型和劑量[2]。參考美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（NCICTCAE）5.0版[8]中肝損傷分級，判斷該患者為G3級水平的肝損傷；G3級或G4級需考慮永久性停藥，治療上選用靜脈糖皮質(zhì)激素，待肝功能損傷降至G2級水平時，可由靜脈甲潑尼龍琥珀酸鈉轉(zhuǎn)換為口服潑尼松龍，待情況好轉(zhuǎn)，約4周逐漸減停[9]。

本案例患者治療上并未使用糖皮質(zhì)激素，而是使用了抗炎藥物異甘草酸鎂注射液和解毒抗氧化藥物注射用谷胱甘肽進行保肝治療，效果良好；有回顧性研究[5，10-11]表明接受ICIs治療致G3級肝損傷，接受與未接受糖皮質(zhì)激素治療患者的發(fā)病時間、膽紅素、細(xì)胞溶血率及膽汁淤積率沒有顯著差異。因此，在使用ICIs所致的免疫性肝損傷，是否給予糖皮質(zhì)激素治療還需進一步論證，且目前并沒有相關(guān)的臨床試驗提供治療irAEs相關(guān)肝炎所需的糖皮質(zhì)激素具體劑量，其治療方案主要來自于其他irAEs的治療方案和自身免疫性肝炎的治療方案[12]。

3 小結(jié)

ICIs導(dǎo)致的不良反應(yīng)，大部分是可逆的，只要及時進行針對性處理，即可恢復(fù)正常，但少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)有致命危險。本案例是ICIs導(dǎo)致的G3級免疫性肝損傷，通過基礎(chǔ)保肝治療，得以好轉(zhuǎn)；針對免疫介導(dǎo)的G3級肝損傷是否必須使用糖皮質(zhì)激素進行治療，還有待更多相關(guān)臨床數(shù)據(jù)予以證實。因此早期識別、報告和治療對ICIs不良反應(yīng)管理十分重要，臨床使用在治療前與用藥期間及治療后，需遵循全程化評估與密切監(jiān)測irAEs原則。