慢性阻塞性肺疾病患者認知功能影響因素的meta分析*

陳柏茹，陳貴華，李 琴，殷吉善

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院：1.呼吸科；2.護理部 400010)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是我國常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，患病總?cè)藬?shù)已近1億，20歲及以上成人患病率為8.6%，40歲以上為13.7%，60歲以上已達27.4%，已成為我國嚴峻的疾病負擔[1]。其特征是不可逆的氣流受限，病情遷延，表現(xiàn)為運動能力減弱和活動性呼吸困難[2]。隨著病情進展，COPD患者常伴有多種肺外并發(fā)癥，可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，引起記憶、計算等認知功能障礙[3-4]。認知功能障礙指由于各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J知功能損害(cognitive impairments，CI)[4]，主要包括記憶障礙、定向障礙(包括時間、地點、人物的定向障礙)、語言障礙、理解能力下降、計算能力下降、判斷和解決問題能力下降等。有研究證實，COPD患者CI發(fā)生率為12%～88%[5-7]，嚴重影響患者疾病自我管理能力，降低了治療的依從性，惡化臨床病程。因此早期預防CI的發(fā)生至關(guān)重要，本研究通過meta分析明確COPD患者發(fā)生CI的危險因素，旨在為臨床醫(yī)護人員早期識別危險因素從而采取相應干預措施提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(CBM)、 PubMed 、Cochrane Library、EMbase、Web of Science從建庫至2021年7月25日公開發(fā)表的關(guān)于COPD患者合并CI影響因素的隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究等。檢索詞為主題詞和自由詞相結(jié)合，中文檢索詞為“肺疾病，慢性阻塞性/慢性阻塞性肺疾病/慢性氣道阻塞/慢性氣道阻塞性疾病”“認知功能障礙/認知減退/認知損害/認知障礙”“危險因素/影響因素/相關(guān)因素/預測因素/風險因素”。英文檢索詞為“pulmonary disease,chronic obstructive/chronic obstructive pulmonary disease*/chronic obstructive lung disease*/chronic obstructive airway disease*/COPD/COAD/AECOPD/pulmonary emphysema/acute exacerbation of chronic obstrusctive pulmonary diease*”“Cognitive Dysfunction*/Cognitive Impairment*/Mild Cognitive Impairment*/Mild Neurocognitive Disorder*/Cognitive Decline*/Mental Deterioration*”“risk factors/relevant factors/associate factors/predictors/ correlat*/relat*/influen*”。

1.2方法

1.2.1文獻納入與排除標準

納入標準：(1)研究類型為國內(nèi)外以中文或英文公開發(fā)表的關(guān)于COPD患者CI危險因素的隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究論文；(2)研究對象符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)2020》或國際疾病分類中對COPD患者的定義；(3)采用一項及以上CI評估工具或診斷方法；(4)提供了多因素回歸分析結(jié)果，包括其優(yōu)勢比(OR)值及95%可信區(qū)間95%CI或可計算OR值及95%CI。排除標準：(1)數(shù)據(jù)缺失或無法轉(zhuǎn)換應用；(2)無法獲得全文。

1.2.2文獻篩選和資料提取

所有文獻均導入NoteExpress軟件,首先由2名研究人員各自獨立按照納入、排除標準進行文獻篩選，再進行交叉核對，若意見出現(xiàn)分歧則向具有相關(guān)資質(zhì)的第三方咨詢與討論。提取的資料內(nèi)容包括發(fā)表年份、研究類型、研究對象、樣本量、認知障礙診斷工具、相關(guān)危險因素等。

1.2.3文獻質(zhì)量評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表(newcastle-ottawa scale，NOS)、美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)(agency for healthcare research and quality scale，AHRQ)[8]推薦的偏倚風險評價標準對納入文獻進行評價，2名研究者各自獨立對文獻進行評分。NOS量表是用于對病例對照研究和隊列研究進行評價，評價內(nèi)容包括研究對象選擇、組間可比性、結(jié)果3個因素，總分為0～9分，0～4分為低質(zhì)量，5～6分為中等質(zhì)量，7～9分為高質(zhì)量。AHRQ量表用于評價橫斷面研究，包含11個問題，每個問題均用“是”“否”“不清楚”進行評價，“是”計1分，“否”或“不清楚”計0分。0～3分為低質(zhì)量，4～7分為中等質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量。

1.3統(tǒng)計學處理

采用 RevMan 5.3進行meta分析，采用OR及其95%CI為效應分析統(tǒng)計量。若異質(zhì)性檢驗P>0.1，I2<50%時，可認為多個研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應模型計算合并量；若P<0.1，I2≥50%時，認為多個研究間存在異質(zhì)性，采用敏感性分析找到異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性則選擇隨機效應模型。Meta分析的水準設(shè)為α=0.05。對meta分析結(jié)果進行敏感性分析確定結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻1 246篇文獻，采用“滾雪球”的方式獲得文獻3篇，經(jīng)查重、閱讀標題和摘要、全文閱讀后最終納入20篇文獻[9-28]，其中英文文獻5篇，中文文獻15篇。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

20篇文獻中病例對照研究15篇，隊列研究1篇，橫斷面研究4篇；樣本總量23 039例，納入研究基本特征見表1，文獻質(zhì)量評分見表2、3。病例對照和隊列研究的文獻質(zhì)量評分大于或等于7分12篇，5～6分4篇；橫斷面研究的文獻質(zhì)量評分大于或等于8分2篇，4～7分2篇，說明納入的大部分文獻質(zhì)量較高，研究結(jié)果較為可靠。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入病例對照和隊列研究的文獻質(zhì)量評價結(jié)果(分)

續(xù)表2 納入病例對照和隊列研究的文獻質(zhì)量評價結(jié)果(分)

表3 納入橫斷面研究的文獻質(zhì)量評價結(jié)果(分)

2.3認知功能影響因素meta分析

年齡大、文化程度低、獨居、社會支持水平低、吸煙、尿酸水平低、COPD嚴重程度分級、COPD病程長、住院時間長、PaO2降低、PaCO2異常、抑郁、未規(guī)律服藥是COPD患者并發(fā)CI的危險因素，見表4。

表4 COPD患者認知功能影響因素的meta分析結(jié)果匯總表

2.4敏感性分析及發(fā)表偏倚評估

分析前后各因素OR值、加權(quán)均數(shù)差(WMD)值基本一致，meta 分析結(jié)果較為可靠，見表5。漏斗圖的散點左右分布基本對稱，見圖2。

表5 敏感性分析結(jié)果

圖2 年齡、文化程度、抑郁、PaO2因素漏斗圖

3 討 論

3.1增加COPD患者CI風險的一般因素

本研究將影響COPD患者CI的一般因素納入分析發(fā)現(xiàn)，年齡大、文化程度低、獨居、社會支持水平低、吸煙是患者合并CI的危險因素。

年齡已被證實與COPD患者合并CI有確切關(guān)系[29]，年齡越大，認知功能水平越低，但因各研究納入的年齡階段不盡相同，對于哪個年齡階段的患者最易發(fā)生CI還無法得出綜合的結(jié)論，未來可細化年齡分層進行比較?，F(xiàn)有研究指出文化水平低的COPD患者更易發(fā)生CI[30-31],與本研究結(jié)果一致。分析其原因可能與文化水平低的患者大腦智能儲備不高，增加了患者認知功能障礙的易感性。獨居和社會支持水平低同樣作為COPD患者患CI的危險因素，獨居患者相較非獨居患者的人際交往減少，語言能力下降，且大多數(shù)伴隨著社會支持水平較低，二者相互影響，精神和物質(zhì)的匱乏加劇了認知功能的下降[32]。國內(nèi)外研究表明，吸煙與患者認知功能障礙密切相關(guān)，但具體機制目前尚未十分明確。原因可能與吸煙會產(chǎn)生過量的氧化劑與自由基，從而觸發(fā)氧化應激反應有關(guān)[33-34]。

3.2增加COPD患者CI風險的疾病相關(guān)因素

本研究結(jié)果顯示，增加COPD患者發(fā)生CI風險的疾病相關(guān)因素有COPD嚴重程度分級、COPD病程長、住院時間長、PaO2降低、PaCO2異常、抑郁、未規(guī)律服藥、尿酸水平低等。

COPD患者的認知功能與COPD分級和病程相關(guān)，提示COPD患者疾病程度越重發(fā)生CI的風險越高。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)COPD病程大于5年的患者發(fā)生CI是病程小于5年患者的1.83倍[35]。因此控制疾病加重，做到早預防、早診斷、早治療尤為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，急性發(fā)作入院次數(shù)和住院時長與COPD患者的認知功能有關(guān)，入院次數(shù)或住院時長與患者認知受損的風險呈正比[36]。因此臨床醫(yī)護人員應重視對于頻繁住院、長期病情控制不佳的COPD患者的認知功能方面的評估。此外，通過本研究結(jié)果可看出，PaO2降低、PaCO2升高使COPD患者合并CI的風險分別為2.97、2.27倍。COPD患者會經(jīng)歷疾病相關(guān)的PaO2下降或PaCO2增加，外加年齡相關(guān)的血流量下降，使大腦處于低灌注和缺氧狀態(tài)，高碳酸血癥會導致自由基的產(chǎn)生而損傷神經(jīng)元，進而影響其認知功能。

抑郁與COPD患者認知功能障礙具有明顯的相關(guān)性，可能與抑郁情緒可加重患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的惡化進而影響認知功能有關(guān)[37]。COPD患者是抑郁發(fā)生的高危人群，因此臨床醫(yī)護人員還應額外關(guān)注COPD患者神經(jīng)、精神方面疾病的預防和管理。此外，未規(guī)律服藥和尿酸水平低是COPD患者并發(fā)CI的危險因素。COPD患者大多數(shù)為老年人，整體的用藥依從性較差，且老年人對于某些吸入制劑藥物使用方法的掌握有一定難度，增加了患者病情控制不佳的風險。而尿酸是一種存在于肺泡里的主要的抗氧化劑，具有神經(jīng)保護作用，COPD患者由于長期慢性缺氧，其細胞抗氧化系統(tǒng)受到損害，體內(nèi)的氧化物增多，從而使尿酸水平降低而發(fā)生CI[31]。

3.3局限性

本研究共納入文獻20篇，每篇文獻均確定了研究對象的納入、排除標準，認知功能的評估標準，研究方法及統(tǒng)計學方法均無誤，納入的大部分文獻質(zhì)量較高，因此研究結(jié)果的真實性與可靠性較好。但仍存在一定局限性：(1)納入研究均為已發(fā)表研究，未對灰色文獻進行檢索，故本研究存在發(fā)表偏倚的可能性，且只檢索了中文和英文文獻，可能存在檢索不全面；(2)僅對納入文獻的部分危險因素進行meta分析，其余因素由于文獻數(shù)量原因未進行分析；(3)meta分析納入的隊列研究較少，研究結(jié)論的可信度尚有待于提高。因此在未來還需要開展更多的多中心、大樣本前瞻性研究，為臨床實踐提供依據(jù)。