嗎替麥考酚酯致移植腎失功的血液透析患者難治性貧血1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

孫蔚倩，施丹曄，胡 屏，佟怡婧，唐余燕，吳佳君，賀海東，徐旭東

(復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院/上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院腎內(nèi)科 201199)

腎性貧血(renal anemia)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，尤其在終末期腎病患者中。貧血發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，本院收治了1例難治性貧血患者，現(xiàn)將其臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果病理資料報(bào)道如下，旨在為腎性貧血的發(fā)生機(jī)制、診治等提供借鑒。

1 臨床資料

患者，男，31歲。入院前20年因眼瞼和下肢浮腫，尿檢蛋白陽(yáng)性，診斷為腎病綜合征，外院腎穿刺病理檢查為IgAN(局灶節(jié)段硬化)，予以激素、免疫抑制藥物和中藥治療，療效欠佳。2011年查血肌酐200 μmol/L，2012年因血肌酐持續(xù)性增高，腎功能衰竭行腎移植術(shù)，術(shù)后病情穩(wěn)定，長(zhǎng)期口服嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)75mg，每天2次。2019年9月因勞累后出現(xiàn)乏力、食欲缺乏，重度貧血[血紅蛋白(Hb)40 g/L]，外院骨髓穿刺活檢：鏡下骨髓造血組織與脂肪組織比約占30%，造血組織三系細(xì)胞均可見(jiàn)，巨核細(xì)胞輕度增生，細(xì)胞形態(tài)和分布未見(jiàn)異常，免疫組織化學(xué)檢查提示淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞數(shù)目未增多，考慮有核紅細(xì)胞增生受抑制；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像CT檢查未提示腫瘤相關(guān)性疾??；巨細(xì)胞病毒(CMV)IgM抗體陽(yáng)性；結(jié)合檢查結(jié)果，考慮CMV感染導(dǎo)致移植腎失功，于右側(cè)頸內(nèi)靜脈置入隧道型透析導(dǎo)管行血液凈化治療，并給予紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)、鐵劑、葉酸、輸血等對(duì)癥治療，MMF 25 mg，每天2次，維持口服。2020年1月轉(zhuǎn)至本院維持性血液透析，每周1次，透析模式：血液透析、血液透析濾過(guò)聯(lián)合血液灌流，每次4 h，根據(jù)Hb值改變幅度調(diào)整ESAs劑量，每月定期監(jiān)測(cè)Hb波動(dòng)在110～130 g/L。2020年8月查Hb 114 g/L，給予ESAs 10 000 U 每周1次，靜脈注射；2020年9月Hb下降至85 g/L，平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量和平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度均正常，否認(rèn)有黑便、嘔血等，給予ESAs加量至20 000 U/每周；2020年10月查Hb 70 g/L，門(mén)診查CMV抗體IgG抗體(+)，CMV IgM抗體(-)，EB病毒衣殼抗原IgG抗體(+)，EB病毒核抗原IgG抗體(+)，EB病毒早期抗原IgM抗體(-)，EB VC IgM抗體(-)；葉酸和維生素B12正常；鐵蛋白240.5 ng/mL，考慮ESAs治療腎性貧血低反應(yīng)，故予以低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)治療，貧血無(wú)好轉(zhuǎn)(Hb 58 g/L)，為進(jìn)一步診治收入院。

既往有高血壓16年，平日服用纈沙坦氨氯地平降壓,血壓波動(dòng)在 (110～140)/(60～90)mm Hg，無(wú)糖尿病史，乙型肝炎、丙型肝炎、人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)和梅毒快速血清反應(yīng)試驗(yàn)陰性。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞4.43×109/L，Hb 45 g/L，血小板計(jì)數(shù)176×109/L；血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常，清蛋白35 g/L，肌酐升高914 μmol/L，鈣下降2.09 mmol/L，磷升高1.66 mmol/L；鐵代謝：血清鐵42.3 μmol/L，總鐵結(jié)合力43 μmol/L，鐵蛋白266.20 ng/mL；甲狀腺功能：血清游離三碘甲腺原氨酸2.96 pmol/L，血清游離甲狀腺素8.56 pmol/L，促甲狀腺激素0.03μIU/L；自身抗體譜：抗雙鏈DNA抗體、抗可溶性抗原、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等均未見(jiàn)異常，抗腎小球基底膜抗體(-)；腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原上升5.25 ng/mL，甲胎蛋白、糖類(lèi)抗原(Ca199、Ca724、Ca125、Ca211)、前列腺特異性抗原、游離前列腺特異性抗原均正常；甲狀旁腺激素304 pg/mL；葉酸 6.04 ng/mL；維生素B121 425 pg/mL。糞便：轉(zhuǎn)鐵蛋白陰性，大便潛血陰性。輔助檢查：上腹部CT檢查示雙腎萎縮，雙腎結(jié)石，左腎囊腫，脾腫大。下腹部增強(qiáng)CT：雙腎萎縮，左腎囊腫，移植腎未見(jiàn)強(qiáng)化，無(wú)功能？腹盆腔積液，脾腫大。胃鏡檢查：十二指腸球部炎癥，慢性淺表性胃炎。促紅細(xì)胞生成素(EPO)>750 mIU/mL；EPO抗體陰性。

2020年12月骨髓涂片：(1)骨髓小?？梢?jiàn)，有核細(xì)胞增生尚可，平均每高倍視野下15～30個(gè)；(2)粒系增生尚可，以中性桿狀、分葉核粒細(xì)胞為主，少數(shù)粒細(xì)胞胞體略大，可見(jiàn)空泡；(3)紅系增生尚可，以中晚幼紅細(xì)胞為主，形態(tài)尚可；(4)單核細(xì)胞比例增高，細(xì)胞成熟，可見(jiàn)空泡，吞噬細(xì)胞可見(jiàn)；(5)淋巴細(xì)胞比例及形態(tài)未見(jiàn)明顯異常；(6)巨核細(xì)胞全片約見(jiàn)11個(gè)，血小板簇狀分布；(7)鐵染色：外鐵(++)，內(nèi)鐵86%；(8)NAP染色：陽(yáng)性率為24%，積分28分。見(jiàn)圖1。

A:×100；B～D：×1 000。

2020年12月骨髓組織活檢：較完整的骨小梁間區(qū)10個(gè)，有核細(xì)胞增生活躍，脂肪成分一般，造血容積占65%～75%；粒紅比大致正常；粒系增生活躍，原始細(xì)胞散在可見(jiàn)，細(xì)胞成熟良好，紅系增生活躍，以中晚階段為主；巨核細(xì)胞增生活躍，平均一個(gè)高倍視野2～4個(gè)，散在性分布；淋巴細(xì)胞散在可見(jiàn)；漿細(xì)胞未見(jiàn)增多；未見(jiàn)纖維組織增生；組織化學(xué)和免疫化染色：(1)Gomori染色(-)。(2)甲苯胺藍(lán)染色偶見(jiàn)陽(yáng)性細(xì)胞。(3)CD19 1%(+)，CD138 0.5%(+)，CD56- CD117 1%(+)，CD34 0.5%(+)，CD235a 18%(+)，CD61巨核(+)MPO 60%(+)。造血良好，未見(jiàn)漿細(xì)胞增多。見(jiàn)圖2。

A:×400；B：×100。

2 討 論

腎性貧血是CKD最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。CKD5d期患者貧血發(fā)生率高達(dá)98.2%[1-2]。貧血可加速CKD疾病進(jìn)展，住院率和死亡率均增加，也是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。腎性貧血發(fā)生機(jī)制復(fù)雜：EPO產(chǎn)生減少，尿毒癥毒素和紅細(xì)胞生成抑制因子導(dǎo)致患者對(duì)EPO的反應(yīng)性降低，骨髓微環(huán)境改變，營(yíng)養(yǎng)不良，可有鐵、葉酸缺乏，潛在出血因素，紅細(xì)胞壽命縮短和溶血等。此外，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、鋁中毒等亦加重貧血[4]。目前對(duì)于腎性貧血的治療主要是重組人EPO(rhEPO)，通過(guò)結(jié)合骨髓中的紅細(xì)胞前體細(xì)胞表面受體介導(dǎo)紅細(xì)胞成熟。HIF-PHI作為一種具有全新作用機(jī)制的口服藥，通過(guò)增加HIF轉(zhuǎn)錄活性，促使EPO、EPO受體、血紅素生物合成酶、促進(jìn)鐵吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)的早期反應(yīng)靶基因的功能性激活，從而導(dǎo)致協(xié)調(diào)的紅細(xì)胞生成，發(fā)揮治療腎性貧血的作用[5-6]。

本例患者ESAs治療中出現(xiàn)Hb進(jìn)行性下降，ESAs劑量加倍或HIF-PHI治療后仍不能達(dá)到Hb靶目標(biāo)，考慮腎性貧血治療的低反應(yīng)。腎性貧血治療低反應(yīng)最主要的原因是鐵缺乏和ESAs低反應(yīng)性，但也包括慢性炎癥狀態(tài)、惡性腫瘤、免疫性疾病的活躍、透析不充分、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鋁中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、葉酸或維生素B12缺乏、血液系統(tǒng)腫瘤(如多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征等)、地中海貧血、骨髓纖維化、rhEPO抗體引起純紅細(xì)胞再生障礙貧血(PRCA)、脾亢進(jìn)、左卡尼汀缺乏、容量負(fù)荷過(guò)重、藥物相互反應(yīng)等危險(xiǎn)因素，以及合并其他貧血性疾病[7]。結(jié)合患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，排除營(yíng)養(yǎng)不良性貧血、溶血性貧血、出血性貧血等可能。根據(jù)會(huì)診意見(jiàn)和科內(nèi)討論，檢測(cè)外周血EPO抗體陰性，排除EPO抗體介導(dǎo)的PRCA，同時(shí)骨髓穿刺活檢未見(jiàn)明顯異常，糾正可能加重腎性貧血的危險(xiǎn)因素，貧血治療療效欠佳，其低反應(yīng)的原因值得進(jìn)一步探討。

患者既往曾行腎穿刺確診為IgA腎病，異體腎移植失功后仍長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，屬于特殊人群的腎性貧血。移植后鐵缺乏、免疫抑制劑的應(yīng)用、腎功能減退等是移植后貧血(PTA)發(fā)生的已知危險(xiǎn)因素[8-10]；(1)病毒感染，引起PTA的病毒感染主要有CMV、細(xì)小病毒B19(PVB19)、EB病毒、HIV等。CMV感染是腎移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，引起PTA的原因可能是通過(guò)抑制EPO的生成。本例患者2019年曾因CMV感染發(fā)生移植腎失功、重度貧血，當(dāng)時(shí)骨髓穿刺檢查提示有核紅細(xì)胞增生受抑制。此次再次出現(xiàn)貧血，CMV、EB病毒、HIV、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等抗體檢測(cè)均排除近期病毒感染的可能。入院后多次查C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等指標(biāo)正常，無(wú)發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，故感染導(dǎo)致ESAs治療低反應(yīng)、貧血加重的依據(jù)不足。此外，PVB19感染可導(dǎo)致腎移植患者術(shù)后出現(xiàn)純紅再生障礙性貧血。本院無(wú)PVB19檢測(cè)，但患者骨髓穿刺活檢無(wú)純紅再生障礙性貧血的骨髓表現(xiàn)，故PVB19感染導(dǎo)致貧血的依據(jù)不足。(2)藥物影響，免疫抑制劑引起貧血的原因主要為骨髓抑制作用，MMF、硫唑嘌呤、西羅莫司、ACEI/ARB以及抗病毒藥物等均可能引起PTA[11]。

腎移植術(shù)后患者長(zhǎng)期口服MMF，MMF經(jīng)肝臟代謝后絕大部分代謝產(chǎn)物隨膽汁排入小腸，在腸道細(xì)菌作用下重新轉(zhuǎn)化為霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)。MPA是選擇性的、可逆性的、強(qiáng)效的和非競(jìng)爭(zhēng)性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制劑，使鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的合成減少，選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和功能[12]，用于抑制腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)中。理論上講MMF雖然不會(huì)影響紅細(xì)胞生成，但MPA及其代謝產(chǎn)物——霉酚酸葡糖苷酸(mycophenolic acid glucuronide，MPAG)大部分是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌后經(jīng)尿液排出體外的。當(dāng)腎功能減退時(shí)MPA和MPAG排泄減少，導(dǎo)致血中MPAG濃度升高[13]。雖然 MPAG 在藥理學(xué)上是非活性的，但接近82%的MPAG與清蛋白結(jié)合，97% 的MPA與血漿清蛋白結(jié)合[14]。體內(nèi)蓄積的MPAG經(jīng)過(guò)肝腸循環(huán)，與MPA競(jìng)爭(zhēng)清蛋白結(jié)合，引起MPA濃度增加，進(jìn)而影響MPA的免疫抑制效應(yīng)[15]。由于MPA的治療窗窄，MPA暴露量過(guò)低會(huì)增加排斥風(fēng)險(xiǎn)，暴露量過(guò)高則易出現(xiàn)腹瀉、感染、血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異較大，與其免疫抑制效果及藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)相關(guān)[16-17]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MPA谷濃度與急性排斥反應(yīng)相關(guān)性較大，峰濃度與不良反應(yīng)相關(guān)性較大[1]。加之MPA的蛋白結(jié)合率為97%～99%，常規(guī)血液透析難以完全清除。

入院后補(bǔ)充病史發(fā)現(xiàn)，患者腎移植失功后平日口服MMF 25 mg，每天2次治療，2020年9月起因考慮再次腎移植，MMF加量至75 mg，每天2次?；谝陨锨闆r，考慮患者腎性貧血治療低反應(yīng)不排除與MMF劑量調(diào)整有關(guān)?？苾?nèi)討論后予以MMF減量至25 mg，每天2次，出院后繼續(xù)ESAs治療，門(mén)診規(guī)律血液透析。2020年12月出院時(shí)查Hb 68 g/L，2021年1月查Hb 104 g/L，貧血得到顯著改善，驗(yàn)證了患者貧血治療低反應(yīng)與藥物有關(guān)。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率下降時(shí)MMF及代謝產(chǎn)物排泄減少，導(dǎo)致骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，在應(yīng)用免疫抑制的透析患者中不僅需要考慮藥物間的相關(guān)作用及代謝情況，還要考慮殘腎功能以及透析對(duì)藥物的影響，對(duì)于特殊群體建議多學(xué)科聯(lián)合診治，個(gè)體化給予調(diào)整治療方案。