成人心臟瓣膜置換術(shù)后異體紅細(xì)胞輸注智能模型構(gòu)建*

鄧 波，楊 眉，謝 弢，王 敏，厲忠逵，夏 英，黃 ?！?/p>

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽 550001；2.貴州省人民醫(yī)院輸血科，貴陽 550002)

心臟瓣膜置換術(shù)是心臟外科最常見的手術(shù)，因手術(shù)具有特殊性和復(fù)雜性，以及低溫麻醉體外循環(huán)(CPB)是手術(shù)過程中一種潛在的高風(fēng)險替代治療技術(shù)[1]，使得圍術(shù)期患者對血液制品的需求量較其他手術(shù)更高[2]。據(jù)文獻(xiàn)報道，心臟外科手術(shù)圍術(shù)期用血在臨床用血科室排名前3位[3]。國內(nèi)外對心臟瓣膜置換圍術(shù)期失血的研究非常重視，多方面進(jìn)行了圍術(shù)期失血和輸血的研究分析[4]。本研究旨在通過Lasso法，建立數(shù)學(xué)模型，對成人術(shù)后輸注異體紅細(xì)胞進(jìn)行量化，為臨床醫(yī)師提供便捷、規(guī)范的輸血治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2018年1月至2020年1月貴州省人民醫(yī)院收治的1 104例行心臟瓣膜置換術(shù)成人患者的臨床資料，按術(shù)后是否接受異體紅細(xì)胞治療分為輸注組(390例)和未輸注組(714例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術(shù)的成年患者，數(shù)據(jù)完整，住院手術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間未手術(shù)患者，年齡小于18歲，主動脈導(dǎo)管未閉，術(shù)前播散性癌癥，惡性腫瘤，嚴(yán)重肺、肝、腎功能障礙以及資料不全者。本研究已獲得貴州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

采用統(tǒng)一的個案調(diào)查表，通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)及輸血管理系統(tǒng)收集資料。資料包括：(1)術(shù)前，患者性別、年齡、身高、體重指數(shù)(BMI)、既往史、術(shù)前血壓、麻醉前體質(zhì)狀況和手術(shù)危險性分級、紐約心臟病協(xié)會分級(NYHA)、術(shù)前血常規(guī)、凝血功能等實(shí)驗(yàn)室檢測以及影像學(xué)檢查等。(2)術(shù)中，手術(shù)醫(yī)師、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、心臟瓣膜置換個數(shù)、術(shù)中失血量、術(shù)中最后一次激活凝血酶時間(ACT)、術(shù)中最后一次血?dú)夥治銮闆r、是否使用血栓素、術(shù)中殘余機(jī)血回輸情況、術(shù)中自體血液回輸?shù)惹闆r。(3)術(shù)后，急性生理和慢性健康估測評分Ⅱ、預(yù)后(包括感染、死亡、嚴(yán)重心律失常、傷口愈合欠佳、神經(jīng)系統(tǒng)意外、心包填塞)、再次手術(shù)、術(shù)后引流液量(心包引流量和縱隔引流量)、術(shù)后血常規(guī)、凝血機(jī)制以及術(shù)后影像學(xué)等檢查。(4)圍術(shù)期輸異體紅細(xì)胞量和血漿量。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

將原始數(shù)據(jù)病例按4∶1隨機(jī)分成訓(xùn)練集(884例)和測試集(220例)。采用Lasso法對訓(xùn)練集建立模型。Lasso法是目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界比較流行的一種建模工具[5]，通過構(gòu)造一個一階懲罰函數(shù)，使變量的回歸系數(shù)逐漸歸零而剔除相應(yīng)的變量，達(dá)到數(shù)據(jù)降維的目的，最終篩選出可用于預(yù)測模型的自變量[6]。運(yùn)用十字交叉方法驗(yàn)證得到最優(yōu)化的懲罰項系數(shù)λ，結(jié)合SPSS26.0分析結(jié)果，篩選出建模特征值，建立預(yù)測輸注異體紅細(xì)胞模型。最后在訓(xùn)練集和測試集對模型進(jìn)行性能評價，具體評估指標(biāo)為受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)等。

2 結(jié) 果

2.1一般資料

1 104例患者中男381例，女723例，年齡18～78歲，均為擇期手術(shù)?；颊咝g(shù)前血紅蛋白(Hb)均大于90 g/L，在體外循環(huán)下完成手術(shù)，停機(jī)后均將體外循環(huán)機(jī)內(nèi)殘存血液(機(jī)血)和術(shù)中回收式自體血液回輸給患者，術(shù)后進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行觀察治療。以手術(shù)結(jié)束為研究截點(diǎn)，將圍術(shù)期分為術(shù)中和術(shù)后。

2.2單因素分析

輸注組與未輸注組患者年齡、BMI、NYHA分級、術(shù)中失血量、術(shù)中輸注異體紅細(xì)胞量、術(shù)后健康評分、術(shù)后心包引流量、術(shù)后縱隔引流量、術(shù)后第1次Hb、術(shù)后血細(xì)胞比容(Hct)、術(shù)后血小板計數(shù)(Plt)、術(shù)后輸注血漿量、手術(shù)醫(yī)師團(tuán)隊、心臟瓣膜置換數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 單因素分析(n=1 104)

續(xù)表1 單因素分析(n=1 104)

2.3運(yùn)用Lasso回歸建立模型

通過十折交叉驗(yàn)證繪制在不同λ取值下模型的分類誤差分布。兩條虛線分別是分類誤差最小值一個標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)λ的最大值，以及模型分類誤差取最小值時所對應(yīng)的λ，其為模型最精簡，見圖1。

圖1 參數(shù)尋優(yōu)

λ取Lasso模型分類誤差最小時對應(yīng)λ=0.886 533 8，對應(yīng)的特征數(shù)為8個，分別為BMI(x1)、糖尿病史(x2)、術(shù)中輸注異體紅細(xì)胞量(x3)、術(shù)中失血量(x4)、術(shù)中心包引流量(x5)、術(shù)中縱隔引流量(x6)、術(shù)后輸注血漿量(x7)、術(shù)后第1次Hb(x8)，依次對應(yīng)的系數(shù)見圖2。

圖2 Lasso回歸系數(shù)圖

運(yùn)用Lasso方法初建模型：Y=0.025 1(x1)-0.219 6(x2)-0.027 4(x3)+2.333 9×10-4(x4)+8.024×10-4(x5)+4.025 3×10-4(x6)+0.001 9(x7)-0.0147(x8)+2.293 5。結(jié)合SPSS分析，選擇P<0.05有顯著差異的臨床特征建模，其中沒有一個是既往病史特征，故刪除糖尿病史(x2)這個床特征后，得到校正模型：Y=0.025 1(x1)-0.027 4(x3)+2.333 9×10-4(x4)+8.024×10-4(x5)+4.025 3×10-4(x6)+0.001 9(x7)-0.014 7(x8)+2.293 5。

2.4模型驗(yàn)證

將模型分別對訓(xùn)練集和測試集進(jìn)行驗(yàn)證，參考值和預(yù)測值大部分保持一致性，但參考值為0時預(yù)測值為1～2比較明顯，同時還有一部參考值比預(yù)測值大，特別是用血量越大相差越明顯，見圖3。

圖3 模型驗(yàn)證

無論是對于訓(xùn)練集還是測試集，模型的分類性能都很不錯(AUC>0.8)，見圖4。

圖4 模型的ROC曲線

3 討 論

心臟瓣膜置換圍術(shù)期用血高居不下，國內(nèi)外專家從CPB系統(tǒng)材質(zhì)、止凝血藥物、自體血液、機(jī)血回輸以及實(shí)驗(yàn)室檢測等多方面進(jìn)行了細(xì)化研究[7-9]。但目前輸注異體紅細(xì)胞仍主要取決于患者術(shù)中出血量或Hb以及手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn),沒有統(tǒng)一有效便捷的預(yù)測圍術(shù)期輸血的標(biāo)準(zhǔn)。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后輸血比術(shù)中輸血概率更大[10]，同時術(shù)中輸注異體紅細(xì)胞大部分作為體外循環(huán)預(yù)充液[11]，而非因?yàn)榛颊叱鲅騂b下降，故本研究重點(diǎn)討論了成人術(shù)后輸注異體紅細(xì)胞量。因醫(yī)療數(shù)據(jù)的特殊性質(zhì)，同時心臟瓣膜置換術(shù)后用血影響因素較為復(fù)雜，各變量間可能存在共線性，傳統(tǒng)logistic回歸模型在處理此類數(shù)據(jù)方面較為局限，使得處理的結(jié)果偏倚較大，擬合效果較差[12]。與傳統(tǒng)變量選擇方法比較，Lasso算法的特點(diǎn)是在擬合廣義線性模型的同時進(jìn)行變量篩選(variale seletion)和復(fù)雜度調(diào)整，具有預(yù)測能力強(qiáng)、擬合能力好等優(yōu)點(diǎn)[13]。本研究應(yīng)用Lasso法建立數(shù)學(xué)模型，對術(shù)后異體紅細(xì)胞治療進(jìn)行系統(tǒng)量化，為臨床醫(yī)師提供了便捷、規(guī)范的輸血路徑。

本研究選取的臨床資料顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素高達(dá)12個，運(yùn)用Lasso法降維得到8個，結(jié)合SPSS分析篩選出7個臨床指標(biāo)：BMI、術(shù)中輸注異體紅細(xì)胞量、術(shù)中失血量、心包引流量、縱隔引流量、術(shù)后血漿輸注量、術(shù)后第1次Hb等，這些指標(biāo)體現(xiàn)輸血與非輸血的差異，保證了模型的可靠性。從篩選出來的7個指標(biāo)對模型的貢獻(xiàn)系數(shù)可見4個指標(biāo)特征(術(shù)中失血量、心包引流量、縱隔引流量和術(shù)后輸注血漿量)對模型影響較大，前三者均是患者血液的流失，是導(dǎo)致體內(nèi)紅細(xì)胞丟失的直接體現(xiàn)，是正向作用，都將導(dǎo)致術(shù)后輸異體紅細(xì)胞概率增大，與李蘭芳等[14]研究結(jié)果一致。術(shù)中失血導(dǎo)致患者低血容量，通過輸注晶體液和膠體液可得以糾正，從而穩(wěn)定血壓，但輸注的紅細(xì)胞，可能隨著術(shù)中失血再次丟失，導(dǎo)致機(jī)體術(shù)后體內(nèi)紅細(xì)胞量減少，無法滿足心臟灌注。因此，術(shù)中失血量是影響術(shù)后輸注異體紅細(xì)胞的重要因素[15]。在手術(shù)過程中藥物的刺激和手術(shù)操作的影響，都對心包產(chǎn)生一定的損傷，心包和縱隔引流量就是術(shù)后心臟創(chuàng)面后出血的直接表現(xiàn)[9]。二者量越大，說明創(chuàng)面出血越多，需要補(bǔ)充的異體血液制品也會增加。

CPB是一種潛在高風(fēng)險替代治療的非生理性循環(huán)技術(shù)，血液與非生物材料的接觸，激活機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)，消耗凝血因子，引起凝血、抗凝血、纖溶系統(tǒng)和血小板功能改變。而且回輸血中殘留的肝素等抗凝藥物也會影響術(shù)后患者凝血狀態(tài)[16]，術(shù)后輸注血漿可改善患者的凝血功能[17]。原則上，輸注血漿可以改善凝血，有利于止血，從而減少體內(nèi)紅細(xì)胞的損失，減少異體紅細(xì)胞的需求量。但由于臨床醫(yī)師的保護(hù)性輸注，術(shù)后凝血異常，輸注血漿同時仍認(rèn)為不能滿足紅細(xì)胞的耗損、機(jī)體對紅細(xì)胞的需求，故在輸注血漿的同時申請輸注紅細(xì)胞[18]，導(dǎo)致數(shù)學(xué)模型認(rèn)為二者密切相關(guān)，這也是模型為何在實(shí)際參考值是0的情況下導(dǎo)致預(yù)測值偏高，而在實(shí)際參考值大于或等于4 U時預(yù)測值卻又低于實(shí)際值。說明臨床醫(yī)師存在對風(fēng)險評估的偏差，當(dāng)出現(xiàn)某些臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢測結(jié)果不理想時保護(hù)性大量輸注紅細(xì)胞，以保證患者的安全。從本研究統(tǒng)計分析可見輸注組患者BMI低于未輸注組，隨著BMI增大，機(jī)體血容量液相對較多，則血液流經(jīng)體外管道被稀釋的程度越低，術(shù)后接受異體紅細(xì)胞輸血治療的可能性越小，這與葛立華等[19]研究結(jié)果一致。然而在模型中BMI雖然貢獻(xiàn)指數(shù)偏小，但卻是正向的，從另一個方面研究很有可能是術(shù)中輸注大量液體，隨著BMI增大，患者機(jī)體血容量相對較多，心臟前負(fù)荷增加明顯，經(jīng)過術(shù)后的心臟恢復(fù)較慢，心臟泵血功能減退，BMI和心臟血流動力學(xué)檢測速度和加速度呈反比，為了滿足機(jī)體的血液需求，輸注異體紅細(xì)胞，提高機(jī)體的利用率，這有待于進(jìn)一步的研究。術(shù)中輸注異體紅細(xì)胞可以及時補(bǔ)充術(shù)中丟失的紅細(xì)胞，以滿足機(jī)體的需求，術(shù)中輸注紅細(xì)胞越多，機(jī)體存留的紅細(xì)胞越多，術(shù)后對異體紅細(xì)胞的需求也就越少，其是負(fù)向作用。

術(shù)后第1次Hb是模型中唯一的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，Hb直觀表達(dá)患者體內(nèi)Hb含量，而大多數(shù)醫(yī)師以往主要靠這項實(shí)驗(yàn)室檢查評估患者是否輸異體紅細(xì)胞。但手術(shù)是在CPB下進(jìn)行的，人體紅細(xì)胞在一系列特殊的人工裝置中和大量外來液體中流動，紅細(xì)胞膜不可避免存在機(jī)械損傷或生化性質(zhì)的改變[20]，很有可能失去生理功能，同時術(shù)中大量的液體輸注，減低紅細(xì)胞比容，這些原因使得Hb不可作為輸注異體紅細(xì)胞的唯一依據(jù)[21]。通過模型評估患者輸注異體紅細(xì)胞將更合理化和便捷化。

本研究發(fā)現(xiàn)，在數(shù)學(xué)模型中出現(xiàn)了糖尿病史臨床特征，結(jié)合統(tǒng)計分析結(jié)果，其是初建模型8個特征中唯一在單因素分析中無統(tǒng)計學(xué)意義的，可能與糖尿病史與其他混雜因素存在關(guān)聯(lián)[22]，并且其貢獻(xiàn)系數(shù)是8個特征中最小的、是負(fù)向的，對整個模型的影響不是特別明顯。故本研究將數(shù)學(xué)模型進(jìn)行校正，將糖尿病史從模型中刪除，得到最終模型。本研究建立的智能模型分別對測試集和驗(yàn)證集繪制ROC曲線，所得AUC值均大于0.8，表明模型具有較好的擬合精度和預(yù)測效果。

本研究局限性：(1)存在單中心研究的局限性，只能建立目前的初步模型，以供后期研究。因此，仍需要大樣本、多中心的觀察研究以進(jìn)一步探討心臟瓣膜置換術(shù)后的最佳模型，以便臨床醫(yī)師術(shù)后精準(zhǔn)用血。(2)沒有將異體紅細(xì)胞術(shù)中輸注和作為預(yù)充液單獨(dú)分類統(tǒng)計分析，存在術(shù)中輸注異體紅細(xì)胞對術(shù)后輸注影響的部分偏差，尚有待于后續(xù)研究。提高模型精確率。(3)本研究中實(shí)驗(yàn)室僅用了ACT常規(guī)凝血檢查，沒有使用血栓彈力圖以及凝血和血小板功能儀檢查，對凝血方面檢測存在一定的局限性和缺乏時效性。故后期研究應(yīng)加入更先進(jìn)的檢測項目，提高模型精確率。

結(jié)合統(tǒng)計分析結(jié)果，運(yùn)用Lasso算法建立心臟瓣膜置換手術(shù)后異體紅細(xì)胞輸注的數(shù)學(xué)模型，可為臨床醫(yī)師術(shù)后提供便捷輸血路徑，使輸血治療達(dá)到規(guī)范化、精準(zhǔn)化，同時提高輸注有效性。