伊布替尼治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床療效分析

王新月，崔 健

（北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院腫瘤血液科，北京 101200）

慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是主要由B淋巴細(xì)胞克隆性增殖引起的惡性腫瘤疾病，發(fā)病時(shí)在外周血、骨髓、肝、脾臟及淋巴結(jié)等組織和器官處惡性增殖、聚集。晚期可造成骨髓衰竭，導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血、出血、感染，甚至死亡[1-2]。90%的初診CLL患者經(jīng)常無癥狀，表現(xiàn)為一種惰性腫瘤[3]。含嘌呤類似物或者烷化劑的聯(lián)合化療是臨床上治療CLL的主要手段，對(duì)于大多數(shù)CLL患者而言，初期可能獲得良好的療效，但無論初期療效如何，CLL最終會(huì)進(jìn)展為活動(dòng)期，進(jìn)入難治或復(fù)發(fā)階段[4-5]。伊布替尼是布魯頓酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）的有效共價(jià)抑制劑，BTK是B細(xì)胞信號(hào)的關(guān)鍵成分，在B細(xì)胞發(fā)育、存活和功能中起著重要作用[6]。2016年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦伊布替尼作為伴del（17p）的復(fù)發(fā)或難治性CLL的一線治療藥物[7]，并在歐美國家被證明極大地改善了復(fù)發(fā)或難治性CLL患者的預(yù)后[8]。近年來，越來越多的臨床工作者將其用于CLL的一線治療，但其治療復(fù)發(fā)或難治性CLL的療效及安全性目前在國內(nèi)罕有報(bào)道。為此本研究旨在通過對(duì)伊布替尼治療復(fù)發(fā)或難治性CLL的臨床療效和安全性進(jìn)行分析，以期為該領(lǐng)域的臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年6月至2020年6月本院收治的69例復(fù)發(fā)或難治性CLL患者為研究對(duì)象。所有納入研究對(duì)象均符合《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2018年版）》中復(fù)發(fā)或難治性CLL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。復(fù)發(fā)或難治性定義為初次誘導(dǎo)治療2個(gè)療程以上不緩解、1次完全緩解（CR）治愈后半年內(nèi)復(fù)發(fā)以及復(fù)發(fā)后對(duì)甲氨蝶呤（MTX）等一線化療藥物耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并肝功能、腎功能、心功能不全者；2）合并其他惡性腫瘤者；3）治療前感染未控制者；4）接受過造血干細(xì)胞移植者；5）相關(guān)治療藥物過敏者。69例復(fù)發(fā)或難治性CLL患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為實(shí)驗(yàn)組（34例）和對(duì)照組（35例）。實(shí)驗(yàn)組男性19例，女性15例，年齡45～78歲，平均年齡（59.62±8.17）歲；CLL臨床分期中Ⅲ期20例，Ⅳ期14例。對(duì)照組男性18例，女性17例，年齡43～76歲，平均年齡（58.80±7.96）歲；CLL臨床分期中Ⅲ期19例，Ⅳ期16例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者自愿配合治療并知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±利妥昔單抗（FCR方案）治療。FCR治療方案：氟達(dá)拉濱25 mg·（m2·d）-1，1~3 d靜脈滴注；環(huán)磷酰胺250 mg·（m2·d）-1靜脈滴注，第1～3天；利妥昔單抗375 mg·（m2·d）-1靜脈滴注，第1天。每個(gè)療程共28 d，同時(shí)給予水化、堿化以及其他必要支持治療。實(shí)驗(yàn)組給予伊布替尼［商品名“億珂”，艾伯維（美國）生產(chǎn)，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20160135，規(guī)格：140 mg/粒］420 mg/次，1次/d。每2周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能及不良反應(yīng)。根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）[10]調(diào)整藥物劑量，若出現(xiàn)CTCAE≥3級(jí)不良事件則中斷用藥；中斷用藥后，待不良反應(yīng)癥狀緩解至CTCAE 1級(jí)或消失后，恢復(fù)420 mg/次，1次/d的劑量；若再次出現(xiàn)不良反應(yīng)，則減量為280 mg/次，1次/d繼續(xù)服用；第3次出現(xiàn)不良反應(yīng)，則降至140 mg/次，1次/d；若不良反應(yīng)后續(xù)仍出現(xiàn)，則終止用藥。兩組患者連續(xù)給藥4個(gè)周期，3周為1個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)兩組患者治療前后的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（ALC）等外周血常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行觀察，利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者白血病微小殘留病變（MRD）的差異，按照MRD≥10-4評(píng)價(jià)為MRD陽性。同時(shí)記錄兩組患者發(fā)熱、乏力、疼痛、腹脹及水腫等癥狀與體征持續(xù)時(shí)間及治療期間的血液毒性不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少，以及非血液毒性的出血、房顫、消化道反應(yīng)和肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況，和隨訪兩組患者12個(gè)月時(shí)的無進(jìn)展存活率（PFS）和總存活率（OS）。臨床療效按照《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2018年版）》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定。1）完全緩解（CR）：臨床癥狀及體征消失，無肝、脾、淋巴結(jié)腫大，骨髓增生和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正常；2）部分緩解（PR）：臨床癥狀及體征明顯改善，淋巴結(jié)及肝、脾較治療前縮小≥50%，外周血常規(guī)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)；3）病情穩(wěn)定（SD）：病灶兩徑乘積縮小＜50%，或者增大＜25%，持續(xù)1個(gè)月；4）病情進(jìn)展（PD）：病灶明顯增大，出現(xiàn)新病灶。治療總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組CLL患者的ORR為88.24%，高于對(duì)照組的65.71%（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者M(jìn)RD及生存分析比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組患者M(jìn)RD陽性率低于對(duì)照組（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者12個(gè)月PFS和OS優(yōu)于對(duì)照組（P均＜0.05），見表2、圖1。

圖1 兩組CLL患者12個(gè)月時(shí)PFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 兩組患者外周血常規(guī)指標(biāo)情況

兩組CLL患者治療前WBC和ALC水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后，兩組CLL患者WBC均降低（P均＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組WBC、ALC均比對(duì)照組低（P均＜0.05），見表3。

表1兩組患者臨床療效比較［例（%）］

表2兩組患者M(jìn)RD及生存分析比較［例（%）］

表3兩組患者治療前后WBC、ALC水平比較（±s，×109/L）

表3兩組患者治療前后WBC、ALC水平比較（±s，×109/L）

與治療前相比*P＜0.05；與對(duì)照組相比#P＜0.05。

組別 n WBC ALC治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 34 48.52±9.36 12.20±4.84*# 35.05±7.96 6.32±1.05*#對(duì)照組 35 46.93±8.71 17.75±5.19* 33.88±8.20 9.57±1.62*t值 0.731 4.591 0.601 9.857 P值 0.468 ＜0.001 0.550 ＜0.001

2.4 兩組患者癥狀和體征情況

與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組CLL患者發(fā)熱、乏力、疼痛、腹脹及水腫等癥狀及體征的持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組（P均＜0.05），見表4。

2.5 不良反應(yīng)分析

兩組CLL患者中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、出血、房顫、消化道反應(yīng)和肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表5。

3 討論

有研究[11]報(bào)道，CLL是最常見的成人白血病，約占成人白血病的25%，預(yù)計(jì)每年發(fā)病率為4.2/10萬，另有研究[12]報(bào)道，該病年發(fā)病率較低，低于1/10萬。目前尚不清楚這種差異是否與環(huán)境或遺傳因素有關(guān)。近年來，隨著研究者對(duì)CLL發(fā)病機(jī)制的深入理解和研究，針對(duì)CLL的大量新靶向藥物，包括免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、PI3K抑制劑Idelalisib、Bcl-2抑制劑Venetoclax以及BTK抑制劑伊布替尼等，為復(fù)發(fā)或難治性CLL的治療帶來了革命性的改變。其中伊布替尼自2013年開始用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤等多種血液惡性腫瘤以來，取得了良好的療效[13-14]。Barr等[15]研究顯示，相比苯丁酸氮芥，伊布替尼治療老年CLL患者的療效和安全性更高，且隨訪24個(gè)月發(fā)現(xiàn)伊布替尼組患者的PFS和OS高于前者。而劉婕妤等[16]研究發(fā)現(xiàn)，伊布替尼靶向治療CLL療效優(yōu)于氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺等傳統(tǒng)化療，可明顯改善CLL患者的生存預(yù)后，提示伊布替尼在國內(nèi)外作為一線治療CLL藥物的療效得到了廣泛印證。近年來，報(bào)道發(fā)現(xiàn)伊布替尼極大改善了復(fù)發(fā)或難治性CLL患者的預(yù)后[17]。梁輝信等[18]通過對(duì)納入的10個(gè)不同國外地區(qū)共1 262例復(fù)發(fā)或難治性CLL患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，伊布替尼單治療的ORR為80%，是治療復(fù)發(fā)或難治性CLL的有效手段。而本研究采用伊布替尼對(duì)本院收治的34例復(fù)發(fā)或難治性CLL患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明伊布替尼治療的CR和PR率分別為41.18%和47.06%，ORR為88.24%，且高于采用FCR聯(lián)合治療方案的對(duì)照組（ORR：74.29%）。提示對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性CLL患者而言，伊布替尼治療方案能提供良好的療效。

表4癥狀和體征持續(xù)時(shí)間比較（±s，d）

表4癥狀和體征持續(xù)時(shí)間比較（±s，d）

組別 n 34 35 發(fā)熱 乏力 疼痛 腹脹 水腫實(shí)驗(yàn)組 10.52±2.45 18.90±3.65 24.67±5.18 16.87±3.36 12.14±2.73對(duì)照組 13.29±3.30 21.27±4.48 28.46±4.71 20.54±4.19 15.78±3.55 t值 3.950 2.405 3.182 4.007 4.765 P值 ＜0.001 0.019 0.002 ＜0.001 ＜0.001

表5不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)伊布替尼治療后，發(fā)熱、乏力、疼痛、腹脹及水腫癥狀及體征的持續(xù)時(shí)間相比FCR治療方案的對(duì)照組更短，且外周血常規(guī)指標(biāo)更低。提示伊布替尼治療復(fù)發(fā)或難治性CLL患者能有效降低患者白細(xì)胞數(shù)及ALC，可保護(hù)患者免疫力，進(jìn)而提升抵抗細(xì)胞毒性作用，迅速改善患者的臨床癥狀及體征。韓慧杰等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，相比CHOP化療方案治療，F(xiàn)CR治療方案更能改善CLL患者的外周血常規(guī)指標(biāo)、MRD和臨床癥狀及體征情況。這可能與靶向藥物利妥昔單克隆抗體對(duì)患者免疫力毒害更小，能減少患者免疫性溶血的發(fā)生有關(guān)。而伊布替尼治療相比FCR方案，其細(xì)胞毒性作用更小，改善復(fù)發(fā)或難治性CLL患者的外周血常規(guī)指標(biāo)、MRD和臨床癥狀及體征情況更佳。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，相比FCR治療方案，伊布替尼治療復(fù)發(fā)或難治性CLL患者的MRD清除更徹底，且12個(gè)月PFS和OS優(yōu)于FCR治療，有效改善了復(fù)發(fā)或難治性CLL患者的預(yù)后。Huang等[20]通過一項(xiàng)隨機(jī)開放的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明，與利妥昔單抗（抗CD20抗體）相比，伊布替尼改善了復(fù)發(fā)或難治性CLL患者的治療效果，且伊布替尼組患者的ORR、PFS和OS相比利妥昔單抗組更高。Byrd等[21]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，與另一種抗CD20抗體奧法木單抗（ofatumumab）相比，伊布替尼顯著提高了復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL患者的ORR、PFS和OS。因此，伊布替尼治療復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL患者療效確切的同時(shí)，還能改善患者預(yù)后，使患者生存期獲益。但伊布替尼治療的長期預(yù)后效果尚待繼續(xù)隨訪。

在CLL化療治療中，藥物的不良反應(yīng)是臨床工作中棘手的問題，如何降低藥物毒副反應(yīng)，減少不良反應(yīng)發(fā)生，始終是臨床治療的重點(diǎn)也是難點(diǎn)。伊布替尼常見的不良反應(yīng)包括出血、感染、房顫、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等諸多非血液學(xué)毒性[22]。血液學(xué)毒性主要以中性粒細(xì)胞減少、血小板減少較為常見，而非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)以房顫和出血居首，尤其等級(jí)≥3級(jí)的出血，多數(shù)為皮膚、黏膜出血，可導(dǎo)致患者停藥[23]。陳曦等[24]報(bào)道顯示，CLL/SLL患者中非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)以出血、腹瀉、皮疹、乏力較為常見。房顫是伊布替尼治療過程中另一項(xiàng)常見不良反應(yīng)。而本研究結(jié)果顯示，雖然相比FCR治療，伊布替尼組的房顫、出血等不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，但兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明伊布替尼單藥在治療復(fù)發(fā)或難治性CLL時(shí)療效及安全性好。而Leong等[25]研究顯示，伊布替尼相關(guān)的房顫的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為3.9（95%CI：2.0～7.5）。McMullen等[26]研究認(rèn)為，伊布替尼治療引起房顫等心臟功能不良反應(yīng)的機(jī)制可能是通過抑制心臟PI3KAkt信號(hào)傳導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)的。而Caron等[27]通過Meta分析表明，伊布替尼相關(guān)的出血的RR為1.66（95%CI：0.96～2.85），其機(jī)制可能與伊布替尼抑制血小板聚集和黏附相關(guān)。因此，據(jù)上述結(jié)果提示，伊布替尼臨床治療復(fù)發(fā)或難治性CLL患者時(shí)，監(jiān)測(cè)心臟功能是不可或缺的，且應(yīng)警惕使用伊布替尼治療后大出血的發(fā)生，及時(shí)采取對(duì)應(yīng)的治療措施。

綜上所述，與傳統(tǒng)化療方案相比，伊布替尼作為治療復(fù)發(fā)或難治性CLL的新藥具有治療有效率高、安全性佳的優(yōu)勢(shì)，且可提高CLL患者的生存預(yù)后。此外，因隨訪時(shí)間短、樣本量小且是單中心研究的緣故，本研究仍有許多不足和局限之處，后續(xù)研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間及開展多中心協(xié)作研究。