SCN8A基因新突變引起早發(fā)癲癇性腦病1例

李淑璟，于園園，王敏行，馬金海，孫建民

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)代謝性心血管疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，銀川750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，銀川750004；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診科，銀川750004）

早發(fā)癲癇性腦?。╡arly infantile epileptic encephalopathy，EIEE）是指嬰兒出生后不久就出現(xiàn)頻繁、嚴(yán)重的癲癇發(fā)作和進(jìn)行性腦功能紊亂，損害嬰兒期患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，以難治性癲癇發(fā)作和發(fā)作間期持續(xù)的癲癇樣活動(dòng)為特征，是最嚴(yán)重和最早發(fā)生的一種癲性腦病[1]。寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院于2021年2月收治頻繁癲癇發(fā)作患兒1例，現(xiàn)將診治情況報(bào)道如下。

1 病歷資料

1.1 一般資料

患兒，男，6個(gè)月，因頻繁抽搐發(fā)作1周入院。該患兒圍生期正常，足月順產(chǎn)，體質(zhì)量3 400 g。為明確癲癇發(fā)作的原因，對(duì)患兒行MRI檢查，結(jié)果無(wú)異常?；純簩?shí)驗(yàn)室血液檢查除血氨增高外，其余均未見(jiàn)明顯異常。視頻腦電圖捕捉到異常，診斷為EIEE，患者最初使用丙戊酸鈉治療，但不能控制癲癇發(fā)作，聯(lián)合苯巴比妥鈉治療后癲癇發(fā)作減少。1周后，患兒癲癇發(fā)作再次增多，改用托吡酯替代丙戊酸鈉，癲癇發(fā)作得到控制。1個(gè)月后，再次出現(xiàn)癲癇持續(xù)發(fā)作就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院。

1.2 體格檢查

患兒體質(zhì)量3 400 g，面容無(wú)特殊，神志清楚，頸略抵抗，營(yíng)養(yǎng)中等，精神反應(yīng)可，自主體位，全身皮膚及鞏膜無(wú)黃染，無(wú)發(fā)紺（紫紺），全身無(wú)出血點(diǎn)及皮疹，腹軟，肝臟肋下1.5 cm質(zhì)軟。脾臟肋下未觸及。下肢肌張力略高，心肺查體未見(jiàn)異常。

1.3 輔助檢查

血生化檢測(cè)：血氨35 μmol·L-1（9～30 μmol·L-1）。腦電圖檢查：異常兒童視頻腦電檢測(cè)，睡眠各期廣泛性高波幅混合慢波夾雜棘慢波、多棘慢波發(fā)放。腹部彩超、心臟彩超、血液凝固檢查、血常規(guī)及腦核磁等未見(jiàn)異常?；驒z測(cè)：患兒發(fā)病年齡和病史提示患兒疑似EIEE。MRI檢查及實(shí)驗(yàn)室血液檢查均未見(jiàn)異常。對(duì)患兒進(jìn)行外顯子組測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SCN8A基因有一個(gè)新的雜合突變c.4587 G＞A（p.1529 M＞I），KCNB1基因也有一個(gè)新的雜合突變c.2131 G＞A（p.711 A＞T）。對(duì)家庭成員的這兩個(gè)基因進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)，患兒父親攜帶SCN8A基因的c.4587 G＞A突變，患兒母親攜帶KCNB1基因的c.2131 G＞A突變?；純焊赣H兒童時(shí)有癲癇發(fā)作史，母親無(wú)癲癇發(fā)作史，推測(cè)遺傳自患兒父親的SCN8A基因c.4587 G＞A突變可能引起EIEE，而非來(lái)自患兒目前的KCNB1基因c.2131 G＞A突變。

2 討論

EIEE大多涉及的突變基因?yàn)殡x子通道[2]。癲癇是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常電活動(dòng)為特征的嚴(yán)重腦疾病，全世界有7 000多萬(wàn)人患有癲癇[3]。其病因包括創(chuàng)傷、病毒感染、腦損傷和代謝狀態(tài)改變等，約1%的癲癇病例與離子通道的突變有關(guān)，如電壓門(mén)控鉀通道基因、電壓門(mén)控鈣通道基因、電壓門(mén)控氯通道基因、GABA受體、煙堿乙酰膽堿受體和電壓門(mén)控鈉通道基因（NaVs）[4]。NaVs主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌和心肌[5]，它們由一個(gè)亞基或多個(gè)亞基組成，目前已經(jīng)鑒定出NaVs的9種亞型（NaV1.1～NaV1.9）。據(jù)報(bào)道[6]，NaV1.1（SCN1A）、NaV1.2（SCN2A）、NaV1.3（SCN3A）、NaV1.6（SCN8A）和NaV1.7（SCN9A）的突變與癲癇相關(guān)。其中，NaV1.6是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的電壓門(mén)控鈉通道亞型之一[7]，它允許鈉離子進(jìn)入神經(jīng)元，從而引起動(dòng)作電位沿神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)，在調(diào)節(jié)大腦的興奮性方面起著重要作用。SCN8A基因突變可改變鈉流量，導(dǎo)致癲癇和相關(guān)疾病。

EIEE屬于罕見(jiàn)病，該類(lèi)疾病因其發(fā)病率低而難以診斷，特別是當(dāng)同一種疾病的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性和非特異性時(shí)。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，對(duì)全基因組或外顯子組進(jìn)行測(cè)序可以快速識(shí)別致病基因突變，從而有助于臨床診斷。以往的報(bào)道[6-7]稱，SCN8A基因突變與EIEE和良性家族性嬰兒癲癇發(fā)作相關(guān)，KCNB1基因突變也與EIEE相關(guān)。本文EIEE患者攜帶分別來(lái)自父親和母親的SCN8A和KCNB1基因新突變。先證者的父親攜帶SCN8A基因c.4587 G＞A突變，且有兒童癲癇發(fā)作病史，而母親攜帶KCNB1基因c.2131 G＞A突變，但無(wú)兒童癲癇發(fā)作病史。因此，推測(cè)患兒攜帶的SCN8A基因的c.4587 G＞A突變具有致病性，而KCNB1基因的c.2131 G＞A突變無(wú)致病性。該病例中患兒的癲癇發(fā)作無(wú)法通過(guò)藥物得到很好的控制，而先證者的父親僅攜帶SCN8A基因c.4587 G＞A突變，其發(fā)作時(shí)癥狀較輕。說(shuō)明先證者攜帶的KCNB1基因的c.2131 G＞A突變雖然不足以誘發(fā)癲癇，但也有可能參與癲癇發(fā)作。

SCN8A基因編碼的NaV1.6為1 980個(gè)氨基酸長(zhǎng)，自2012年首次報(bào)道SCN8A基因突變導(dǎo)致癲癇相關(guān)疾病以來(lái)，SCN8A基因幾乎在蛋白質(zhì)的每個(gè)部分都可以發(fā)現(xiàn)癲癇相關(guān)突變[6-7]。有報(bào)道[8]認(rèn)為，導(dǎo)致NaV1.6蛋白中M1529 V突變的c.4585 A＞G突變與癲癇疾病相關(guān)。

目前在癲癇和相關(guān)疾病中發(fā)現(xiàn)的SCN8A基因突變主要是功能獲得性突變，但這些突變引起的癥狀并不完全相同，一些患者甚至表現(xiàn)出罕見(jiàn)的附加癥狀，如自閉癥、嚴(yán)重的青少年骨質(zhì)疏松癥、慢性竇性心律失常、視力障礙和胃腸道疾病等，說(shuō)明這些突變?cè)诠δ苌鲜遣幌嗤摹Ｄ壳?，?duì)NaV1.6的了解非常有限，針對(duì)SCN8A突變相關(guān)癲癇的治療在臨床上仍然是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，還需要深入研究野生型NaV1.6及其突變?cè)诎d癇患者中的詳細(xì)功能，以改進(jìn)藥物治療效果和改善患者預(yù)后。