巨幼細(xì)胞性貧血伴發(fā)高同型半胱氨酸血癥孕婦1例

姜 楠，王飛揚(yáng)，王靖宇，達(dá)爾汗，周 勇，李淑霞，王艷華

（1.中南大學(xué)湘雅基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙410013；2.烏魯木齊市婦幼保健院，烏魯木齊830000；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，銀川750004）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，其代謝依賴于葉酸、B族維生素及多種關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)[1]。巨幼細(xì)胞性貧血，是由于葉酸和維生素B12（VitB12）缺乏造成DNA合成障礙所導(dǎo)致的疾病，同時(shí)，葉酸、VitB12缺乏可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)高Hcy血癥[2]。據(jù)報(bào)道[3-4]，孕期母體Hcy水平升高可能引起胎盤血管病變、血液凝固系統(tǒng)異常等，且與妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。目前針對(duì)高Hcy血癥的治療方法有補(bǔ)充葉酸和甜菜堿及B族維生素等，但常因忽略這些微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏導(dǎo)致的其他相關(guān)疾病，而達(dá)不到降低血清Hcy的效果[5]。本文報(bào)道1例高Hcy血癥孕婦經(jīng)給予葉酸、甜菜堿及B族維生素后，血清Hcy水平下降不明顯，補(bǔ)充甲鈷胺后血清Hcy水平下降，最終獲得了良好的妊娠結(jié)局。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，女，34歲，孕1產(chǎn)0，2019年7月16日因孕25+周超聲提示胎兒主動(dòng)脈弓縮窄、升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈橫弓發(fā)育不良，肱骨、股骨測(cè)量值均小于月經(jīng)孕齡長(zhǎng)度兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，NIPT-plus均低風(fēng)險(xiǎn)，于孕26周轉(zhuǎn)入寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院。患者平素月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)時(shí)間為2019年1月5日，自然受孕，非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史、傳染病史及孕早期毒物、放射線接觸史。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

結(jié)合病史，孕26周檢測(cè)血清Hcy水平，此后，每2周檢測(cè)血清Hcy水平；孕34+3周檢測(cè)患者血清VitB12為58.0 pg·mL-1；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）為3.64×1012/L，血紅蛋白（HGB）為134.0 g·L-1，平均紅細(xì)胞體積（MCV）為103.6 fL，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）為36.8 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）為355.0 g·L-1。

1.3 治療方案及妊娠結(jié)局

孕26周血清Hcy水平為28.47 μmol·L-1，給予復(fù)合維生素片（葉酸0.8 mg、VitB2 1.8 mg、VitB6 2.6 mg、VitB12 4.0 μg）口服，但血清Hcy水平下降不理想，更換甜菜堿復(fù)合營(yíng)養(yǎng)素（美國(guó)羅濱遜制藥有限公司，15袋/盒；甜菜堿1 g、葉酸0.8 mg、VitB2 2.8 mg、VitB6 2.8 mg、VitB12 4.8 μg）每天1袋口服。孕34+3周復(fù)查血清Hcy水平為28.09 μmol·L-1，其水平未下降，檢測(cè)血清VitB12水平為58.0 pg·mL-1?？紤]到孕婦2007年患巨幼細(xì)胞性貧血，故給予甲鈷胺片［衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，0.5 mg×20片；VitB12 0.5 mg］0.5 mg（tid）口服治療，2周后，血清Hcy、VitB12值升高明顯，繼續(xù)給予甲鈷胺片和甜菜堿復(fù)合營(yíng)養(yǎng)素口服。孕36周B超提示：胎兒雙頂徑為9.1 cm，頭圍為32.4 cm，腹圍為32.5 cm，股骨長(zhǎng)為6.9 cm，胎兒體質(zhì)量為2 756 g，復(fù)查血清Hcy下降（表1）?；颊哂谠?9+3周娩出體質(zhì)量為3 050 g的健康男嬰。

表1孕婦治療方案及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2 討論

Hcy為含硫氨基酸，是日常飲食中蛋白類物質(zhì)（半胱氨酸、蛋氨酸）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化和代謝過(guò)程中產(chǎn)生的一種中間產(chǎn)物，主要通過(guò)再甲基化和轉(zhuǎn)硫兩種途徑進(jìn)行代謝，維持人體的甲基化和抗氧化兩大能力[6]。Hcy代謝過(guò)程易受遺傳、營(yíng)養(yǎng)及生活方式密切調(diào)控。Hcy代謝的某些關(guān)鍵酶失活，如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、CBS、MS、胱硫醚β裂解酶（CBL）、甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT），MTHFR C677T基因多態(tài)性和突變，均會(huì)引起高Hcy血癥[7]。另外，飲酒、吸煙等不良生活方式引起葉酸、VitB12和VitB6的消耗過(guò)多或攝入過(guò)少，均會(huì)導(dǎo)致Hcy升高[8]。究其原因，Hcy再甲基化合成蛋氨酸的過(guò)程依賴于葉酸、甜菜堿及VitB12等的參與，葉酸的衍生物N-5甲基四氫葉酸和甜菜堿是Hcy甲基化兩種途徑中的甲基供體，VitB12則為蛋氨酸輔酶[6]。同時(shí)，Hcy在轉(zhuǎn)硫途徑中生成半胱氨酸及α-酮丁酸時(shí)，也需要VitB6作為輔助因子[9]。因此，葉酸、甜菜堿及VitB6、VitB12缺乏導(dǎo)致Hcy代謝障礙，這必然會(huì)引起Hcy在體內(nèi)堆積，導(dǎo)致高Hcy血癥。目前，臨床上可以根據(jù)MTHFR、MTRR基因的多態(tài)性，結(jié)合葉酸、VitB12、膽堿、甜菜堿等營(yíng)養(yǎng)素水平制訂個(gè)性化的精準(zhǔn)補(bǔ)充方案?？梢愿鶕?jù)葉酸、VitB12、VitB6、膽堿的檢查結(jié)果，重點(diǎn)補(bǔ)充嚴(yán)重缺乏的營(yíng)養(yǎng)素[10]。另外，若發(fā)現(xiàn)有基因突變時(shí)，比如，MTH－FR C677T位點(diǎn)TT基因型，推薦增加活性葉酸和甜菜堿的補(bǔ)充[11]；MTRR A66G位點(diǎn)GG基因型，推薦增加VitB12的補(bǔ)充或增加甲鈷胺和甜菜堿的補(bǔ)充；CBS基因突變時(shí)，增加VitB6和甜菜堿的補(bǔ)充。同時(shí)，患者自身也要調(diào)整生活方式，如戒煙、限酒，合理膳食和增加運(yùn)動(dòng)量。

研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并導(dǎo)致血液凝固功能變化，從而誘發(fā)一系列血管損傷性疾病。由于妊娠期婦女對(duì)Hcy損傷敏感性增強(qiáng)，所以血清Hcy水平升高會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能異常，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，引起胎盤小血栓的形成、絨毛毛細(xì)血管梗塞及蛻膜血管纖維素樣壞死，胎盤灌注量下降，從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限[14]。該高Hcy血癥患者在治療初期補(bǔ)充葉酸，血清Hcy水平下降不明顯，基于Hcy在人體內(nèi)的代謝通路，增補(bǔ)常規(guī)劑量的甜菜堿及B族維生素后，仍未達(dá)到降低血清Hcy水平的效果，結(jié)合病史考慮，由于既往患巨幼細(xì)胞性貧血導(dǎo)致其甲基化過(guò)程中的重要輔酶VitB12缺乏，使Hcy甲基化過(guò)程發(fā)生障礙從而引起高Hcy血癥。因此，額外給予甲鈷胺片口服治療后，血清Hcy水平下降。該孕婦經(jīng)過(guò)積極治療，最終獲得了良好的妊娠結(jié)局。

因此，在高Hcy血癥診療過(guò)程中，應(yīng)該熟知Hcy的各個(gè)代謝途徑，不應(yīng)只局限于常規(guī)補(bǔ)充葉酸、甜菜堿及B族維生素，應(yīng)該詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，考慮是否存在與葉酸、甜菜堿、B族維生素代謝相關(guān)的其他疾病，根據(jù)患者自身代謝情況科學(xué)指導(dǎo)個(gè)體化治療。綜上所述，孕期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)母體血清Hcy水平，尤其對(duì)于異常者盡早進(jìn)行飲食指導(dǎo)和其他干預(yù)措施，可早期預(yù)防妊娠期并發(fā)癥的出現(xiàn)，降低胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率，保障胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育，具有重要的優(yōu)生價(jià)值。