肝硬化病人衰弱評(píng)估的研究進(jìn)展

李莉莉，周子惠，何 娜，陳妙霞，鄭子梅，謝日華

1.南方醫(yī)科大學(xué)，廣東 510630；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院；3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山婦幼保健院

肝硬化是一種慢性進(jìn)行性肝損害，是全世界肝臟疾病相關(guān)死亡率的主要原因[1]。肝硬化病人常有營(yíng)養(yǎng)不良、慢性蛋白質(zhì)合成功能障礙、運(yùn)動(dòng)量減少和活動(dòng)無(wú)耐力等，進(jìn)而出現(xiàn)衰弱這一并發(fā)癥[2-3]。衰弱是肝硬化病人較常見的肝外癥狀，發(fā)生率為18%～54%，增加病人入院、殘疾及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。衰弱是動(dòng)態(tài)變化的，早期識(shí)別衰弱病人，及時(shí)有效干預(yù)，可預(yù)防或緩解病人衰弱的發(fā)生[6]。本研究將聚焦于肝硬化病人衰弱的影響因素及評(píng)估方法，旨在引起臨床工作者對(duì)肝硬化病人衰弱情況的重視，為臨床提供參考依據(jù)。

1 肝硬化病人衰弱的概念

衰弱是多系統(tǒng)、多因素作用下的機(jī)體生理儲(chǔ)備功能和抗應(yīng)激能力減弱的臨床綜合征，這一定義起源于老年病學(xué)領(lǐng)域[7]。然而，一些慢性病也出現(xiàn)了衰弱這一癥狀，肝硬化病人衰弱主要集中在身體衰弱，表現(xiàn)為肌肉收縮能力的下降，出現(xiàn)機(jī)體功能下降和殘疾[8]。

2 肝硬化病人衰弱的危害

衰弱導(dǎo)致肝硬化病人住院時(shí)間延長(zhǎng)，增加病人照護(hù)負(fù)擔(dān)、入院率、致殘率和死亡率。衰弱會(huì)增加病人的非計(jì)劃住院風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)國(guó)外調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝硬化病人衰弱時(shí)，43.4%的病人出院后90 d 內(nèi)再入院，18.6%的病人出院后90 d 內(nèi)死亡[9]。肝硬化病人衰弱時(shí)，病人計(jì)劃外住院或在6 個(gè)月內(nèi)死亡發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于沒有發(fā)生衰弱的病人[6］，且殘疾發(fā)生率高于非衰弱時(shí)[7]。當(dāng)衰弱分?jǐn)?shù)每增加1 個(gè)單位，肝硬化病人在等候肝移植期間死亡率增加45%[10]。衰弱導(dǎo)致移植后的住院總時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院日延長(zhǎng)，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，且增加醫(yī)療費(fèi)用［10］。衰弱是動(dòng)態(tài)變化的，隨著病情的進(jìn)展，衰弱程度不斷加重，在疾病中后期尤為顯著。隨著時(shí)間的推移，大多數(shù)肝硬化病人的衰弱程度會(huì)加重[11]。衰弱是肝硬化病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有學(xué)者認(rèn)為，衰弱是肝硬化病人判斷預(yù)后的標(biāo)志之一，對(duì)肝衰竭代償期病人衰弱的評(píng)估價(jià)值更高[12]。

3 肝硬化病人衰弱的影響因素

3.1 社會(huì)人口學(xué)因素 既往對(duì)衰弱的研究發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、婚姻、文化水平、經(jīng)濟(jì)水平等是衰弱的影響因素[4]，其中年齡是最重要的影響因素。衰弱可發(fā)生在各個(gè)年齡段，且隨著年齡增長(zhǎng)不斷增加[13]。肝硬化病人年齡每增加1 歲，衰弱指數(shù)增加0.5%[14]。亦有研究表明，肝硬化病人衰弱的癥狀主要由疾病本身引起的，與年齡無(wú)關(guān)[15]。肝硬化病人衰弱發(fā)生率男性較女性高，F(xiàn)ozouni 等[16]對(duì)291 例肝硬化病人進(jìn)行為期3 個(gè)月追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，衰弱病人數(shù)增加了近2 倍，其中男性發(fā)生率較女性高出14%。離異/喪偶者、獨(dú)居病人由于社會(huì)支持減弱，衰弱發(fā)生率更高[17-18]。

3.2 生理健康狀況

3.2.1 多病共存 疾病的嚴(yán)重程度增加和多種合并癥的出現(xiàn)加速了肝硬化病人衰弱的形成與發(fā)展[19]。一項(xiàng)Meta 分析顯示，存在兩種疾病或以上的病人衰弱發(fā)生率更高，為63%～72%；用藥種類＞4 種的衰弱病人占 比 高 達(dá)63.14%[20]。Lai 等［21］發(fā) 現(xiàn)，當(dāng) 肝 移 植 受 者 合并肝性腦病、糖尿病時(shí)，更容易發(fā)生衰弱?？梢姡嗖」泊婕仁撬ト醢l(fā)生的誘因，也是衰弱加重的重要因素。

3.2.2 營(yíng)養(yǎng)狀況 肝臟是人體物質(zhì)代謝主要臟器之一，50%～90%終末期肝病病人存在營(yíng)養(yǎng)不良[22]。營(yíng)養(yǎng)狀況是衰弱的一個(gè)重要調(diào)控因素，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致肌肉和脂肪量減少、促炎細(xì)胞因子增加甚至出現(xiàn)厭食，進(jìn)而誘發(fā)肌少癥，加重衰弱，兩者互為因果關(guān)系。營(yíng)養(yǎng)不良和有營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)使肝硬化病人衰弱的風(fēng)險(xiǎn)增加達(dá)4 倍[23]。研究發(fā)現(xiàn)維生素D 水平與病人衰弱風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，當(dāng)維生素D 水平低時(shí)其衰弱發(fā)生率為31.9%[24]。這可能是因?yàn)楦渭?xì)胞受損導(dǎo)致25-羥維生素D 生成減少，直接影響肌肉水平[25]。

3.2.3 活動(dòng)能力 活動(dòng)能力與衰弱密切相關(guān)，社會(huì)活動(dòng)每減少1 分，衰弱發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高1.775 倍[4]。肝硬化病人常因乏力、腹脹等因素影響機(jī)體活動(dòng)，伴有腹腔積液的病人活動(dòng)能力更差。肌肉質(zhì)量和數(shù)量下降是影響機(jī)體活動(dòng)的主要原因，也有研究認(rèn)為肌少癥是衰弱發(fā)生的過渡階段。資料顯示，肝硬化衰弱的病人中肌少癥發(fā)生率占67%[14]。

3.2.4 炎癥因子與代謝水平 肝硬化病人機(jī)體抵抗力下降，易發(fā)生感染，C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎性因子增加。這些炎性因子促進(jìn)肌肉分解與代謝，與衰弱密切相關(guān)[26]。有研究顯示，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）越高，病人的衰弱程度越高[23]。此外，睪酮水平也是衰弱發(fā)生的獨(dú)立影響因素，與衰弱患病率呈負(fù)相關(guān)[27]。90%肝硬化病人睪酮水平低，并隨著疾病進(jìn)展而下降，在肝硬化男性病人中尤為顯著。而腸道菌群失衡、血氨升高可影響骨骼肌蛋白質(zhì)合成，引起骨骼肌萎縮與功能損傷，加速衰弱的發(fā)生與發(fā)展[28]。

3.3 心理健康狀況 乙型肝炎肝硬化抑郁與衰弱互為影響。抑郁會(huì)使機(jī)體C 反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量、力量下降及功能受損，引起握力下降、步速減慢[29]。肝硬化病人抑郁發(fā)生較高，研究顯示47%住院肝硬化病人發(fā)生抑郁[30-31]。有研究對(duì)500 例終末期肝病病人研究顯示，衰弱與抑郁具有很強(qiáng)的相關(guān)性[15]。衰弱亦可能是抑郁的起因、結(jié)局或合并癥，其相互影響的機(jī)制尚未明確，可能與二者有相同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)有關(guān)[29]。

肝硬化病人衰弱受多種因素影響，且某些因素之間交互影響，獨(dú)立和關(guān)鍵影響因素不明確。因此，早期識(shí)別肝硬化衰弱病人，尋找到引發(fā)衰弱的關(guān)鍵可干預(yù)因素，進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)，對(duì)于延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰弱的進(jìn)程、減少或避免不良健康結(jié)局意義重大。

4 肝硬化病人衰弱的評(píng)估

目前，識(shí)別肝硬化衰弱病人的評(píng)估方法較多，由于衰弱的病理生理學(xué)機(jī)制、臨床表現(xiàn)等尚不清楚，缺失“金標(biāo)準(zhǔn)”[32]，國(guó)內(nèi)尚未檢索到肝硬化衰弱的相關(guān)指南。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)關(guān)于肝硬化病人衰弱的專家共識(shí)建議：對(duì)于代償性肝硬化病人，衰弱評(píng)估每年1 次，而失代償性肝硬化病人可能需要更頻繁的評(píng)估，建議3～6 個(gè)月1 次[28]。國(guó)內(nèi)外對(duì)于肝硬化病人衰弱評(píng)估常用的工具有：衰弱表型（Fried Frailty Phenotype，F(xiàn)FP）、臨床衰弱評(píng)分（Clinical Frailty Scale，CFS）、衰弱指數(shù)（Frailty Index，F(xiàn)I）和肝臟衰弱指數(shù)（Liver Frailty Index，LFI）等[21,33]，詳見表1。

表1 衰弱的評(píng)估工具

（續(xù)表）

4.1 FFP Fried 團(tuán)隊(duì)對(duì)美國(guó)心血管健康研究所數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧研究，率先提出衰弱與疲乏、活動(dòng)量、體重、步速和握力5 個(gè)方面相關(guān)[32]，并根據(jù)5 項(xiàng)指標(biāo)編制衰弱表型量表為病人進(jìn)行衰弱評(píng)估，其中疲乏和活動(dòng)量下降為主觀感受，體重、步速和握力通過量化指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定。衰弱表型是最原始的衰弱評(píng)估工具，在老年學(xué)的研究和使用最為主要和深入。國(guó)外學(xué)者運(yùn)用衰弱表型對(duì)門診終末期肝病病人進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)衰弱與終末期肝病病人死亡率獨(dú)立相關(guān)[33]。

4.2 CFS CFS 是Rockwood 等于2005 年在加拿大進(jìn)行健康與老年調(diào)查中開發(fā)，該量表主要是由臨床醫(yī)生在老年綜合評(píng)估的基礎(chǔ)上，根據(jù)自理能力和疾病程度將衰弱分為9 個(gè)等級(jí)[4]。CFS 具有方便、快捷等特點(diǎn)，十分適用于門診快速評(píng)估，但要依賴醫(yī)生的判斷，是醫(yī)生對(duì)病人較長(zhǎng)時(shí)間縱向觀察和多次印象的綜合，因而需要較強(qiáng)的?？颇芰?。Tandon 等[4]使用CFS 對(duì)300 例肝硬化門診病人進(jìn)行追蹤評(píng)估，發(fā)現(xiàn)病人住院率和死亡率與其衰弱嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

4.3 FI 衰弱指數(shù)評(píng)估是基于健康缺陷理論上發(fā)展而來的，也稱缺陷積累的評(píng)估方法，是對(duì)個(gè)體在某一個(gè)時(shí)點(diǎn)潛在的不健康的評(píng)估方法。衰弱指數(shù)綜合考慮疾病、生理、心理和社會(huì)等因素對(duì)機(jī)體的影響，能較好地預(yù)測(cè)不同人群的衰弱程度。Arndld 等[34]利用加拿大國(guó)家人口健康調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)分析研究開發(fā)，將多個(gè)健康缺陷條目擬合成連續(xù)性變量全面評(píng)估機(jī)體一般健康狀態(tài)，評(píng)估內(nèi)容維度廣?？_萊納衰弱指數(shù)量表是基于老年癌癥人群建立的。我國(guó)學(xué)者王瑩采用卡羅萊納衰弱指數(shù)量表對(duì)152 例肝硬化病人進(jìn)行衰弱評(píng)估，發(fā)現(xiàn)處于衰弱期和衰弱前期的肝硬化病人各占25% 和15%[14]。

4.4 LFI Lai 等[21]為了客觀地衡量終末期肝病身體的衰弱情況，針對(duì)性開發(fā)了肝臟衰弱指數(shù)。握力、定時(shí)站立和平衡3 個(gè)測(cè)試，分別標(biāo)志病人營(yíng)養(yǎng)的狀況、下肢力量和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能，能更客觀地評(píng)估肝硬化病人衰弱狀況，是肝移植病人評(píng)估的有力參考工具之一，其適用范圍和可重復(fù)性具有良好信效度[21]。

衰弱評(píng)估工具種類繁多，不同的評(píng)估工具其適應(yīng)性和預(yù)測(cè)性存有差異。也有國(guó)外學(xué)者采用卡氏體力狀況（Karnofsky Performance Status，KPS）判斷病人的體力狀況，評(píng)估肝移植受者的軀體功能狀況和不良結(jié)局，研究發(fā)現(xiàn)KPS 測(cè)量的功能狀態(tài)與肝移植病人的再入院率及病死率密切相關(guān)[35]。日常生活活動(dòng)能力（Activities of Daily Living，ADL）能對(duì)老年人是否出現(xiàn)衰弱癥狀進(jìn)行早期篩查，在老年病人中應(yīng)用較廣。Tapper 等[36]研究證明ADL 能較好地預(yù)測(cè)肝硬化病人住院90 d 的病死率，但不能預(yù)測(cè)出院后30 d 的再入院率。此外，馬穎麗等[37]采用衰弱表型作為參考標(biāo)準(zhǔn)，通過受試者工作特征（ROC）曲線分析肝硬化病人衰弱狀態(tài)的握力最佳截?cái)嘀担l(fā)現(xiàn)當(dāng)男性病人握力≤18.95 kg、女性病人握力≤15.03 kg 時(shí)表明病人處于衰弱狀態(tài)。提出握力測(cè)試也可作為住院肝硬化病人衰弱的快速篩查工具之一，但是由于該研究對(duì)象局限于單中心且樣本偏少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。然而，國(guó)內(nèi)開展肝硬化病人衰弱的評(píng)估不多，適合本國(guó)肝硬化病人衰弱的評(píng)估工具以及其陽(yáng)性判斷的標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步探索。

5 展望

5.1 重視肝硬化病人衰弱評(píng)估 研究證明，對(duì)衰弱病人進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)干預(yù)和心理指導(dǎo)等綜合性干預(yù)可逆轉(zhuǎn)衰弱[33]，且輕中度衰弱者較重度衰弱病人干預(yù)效果佳。這提示早期識(shí)別病人衰弱可為疾病治療和護(hù)理提供依據(jù)，實(shí)施針對(duì)性的干預(yù)可逆轉(zhuǎn)病人衰弱，且越早干預(yù)，效果越佳。目前，肝硬化病人衰弱評(píng)估主要應(yīng)用于肝移植病人的篩選及術(shù)后機(jī)體恢復(fù)狀況評(píng)估，肝硬化作為慢性反復(fù)性疾病，我國(guó)肝硬化病人住院率及再入院率高，將衰弱評(píng)估列入肝硬化病人常規(guī)評(píng)估當(dāng)中可促進(jìn)完善肝病病人機(jī)體功能評(píng)估。在多種因素的影響下，肝硬化病人衰弱現(xiàn)狀、不同疾病時(shí)期衰弱變化規(guī)律發(fā)展趨勢(shì)值得重視和探討。因此，肝硬化衰弱縱向評(píng)估也是尤為重要，包括評(píng)估自然進(jìn)展以及加速下降的預(yù)測(cè)因子，其中治療方法(如抗病毒藥物、戒酒、腹水管理、肝移植等)等對(duì)衰弱的影響要進(jìn)一步探究。

5.2 構(gòu)建?？苹乃ト踉u(píng)估工具 肝硬化病人衰弱受多因素影響，獨(dú)立和關(guān)鍵影響因素不明確，且已有的衰弱評(píng)估工具眾多，最適用于肝硬化的評(píng)估工具并未統(tǒng)一，影響衰弱評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)于肝硬化病人衰弱高風(fēng)險(xiǎn)人群尚無(wú)法早期識(shí)別，導(dǎo)致干預(yù)缺乏針對(duì)性，干預(yù)效果無(wú)法保證。因此，構(gòu)建適合我國(guó)肝硬化病人的衰弱評(píng)估工具是非常必要的。

6 小結(jié)

肝硬化病人衰弱這一肝外并發(fā)癥發(fā)生率高，導(dǎo)致病人失能、住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而衰弱是動(dòng)態(tài)發(fā)展的，在生理、心理和社會(huì)等多種因素的影響下不斷地發(fā)生變化，這些因素之間可能交互影響。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究剛剛起步，國(guó)外的研究不一定能夠代表國(guó)內(nèi)的情況。因此，需要進(jìn)一步探索合適的衰弱評(píng)估工具，精準(zhǔn)識(shí)別衰弱高風(fēng)險(xiǎn)人群，尋找關(guān)鍵的影響因素，進(jìn)而為改善肝硬化病人衰弱提供干預(yù)依據(jù)，探索更合適的管理模式。