肝脾腫大伴β脂蛋白缺乏癥1例報(bào)告

郭海軍

邢臺(tái)市人民醫(yī)院 肝病科， 河北 邢臺(tái) 054000

1 病例資料

患者男性，15歲，主因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常2個(gè)月”于2020年10月5日就診本院，否認(rèn)發(fā)病前特殊用藥史，否認(rèn)飲酒史?；颊哂?個(gè)月前外院體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，無(wú)尿黃，無(wú)腹脹、腹痛，無(wú)皮膚瘙癢及陶土樣便，無(wú)發(fā)熱，無(wú)肢體無(wú)力等癥狀。TBil 23.5 μmol/L，ALT 118 U/L，AST 71 U/L，ALP 224 U/L，GGT 43.8 U/L，CHO 1.34 mol/L，TG 0.16 μmol/L，超聲提示脂肪肝，給予口服水飛薊賓膠囊70 mg，每日3次，效果不佳。為進(jìn)一步診治而住院治療，查體：身高 164 cm，體質(zhì)量55 kg，BMI 20.44 kg/m2，皮膚鞏膜無(wú)黃染，肝掌、蜘蛛痣陰性，心肺(-)，腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝于右肋下約4 cm可觸及，質(zhì)中等，無(wú)觸痛，脾未觸及，腹水征陰性，雙下肢無(wú)水腫，淺感覺(jué)正常，深感覺(jué)正常，淺反射正常，肱二頭肌反射正常，跟腱反射正常，生理反射存在，病理反射未引出。四肢肌力、肌張力正常。入院后檢查ALT 93 U/L，AST 45 U/L，TBil 13.7 μmol/L， DBil 7.2 μmol/L，ALP 244 U/L，GGT 45 U/L，TBA 7 μmol/L，ChE 7514 U/L，CK 82 U/L，CRE 61 μmol/L，LDL 0.53 mmol/L，TG 0.15 mmol/L，HDL 1.09 mmol/L，VLDL 0.13 mmol/L，CK 82 U/L，TP 67 g/L，AMY 89 U/L，Ca 2.41 mmol/L，P 1.69 mmol/L，載脂蛋白B(APOB) 0.12 g/L，載脂蛋白A(APOA) 11.13 g/L，AFP 2 ng/mL，IgM 1.08 g/L，銅蘭蛋白0.23 g/L，α1-抗胰蛋白酶1.64 g/L，血清銅11.0 μmol/L。乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物五項(xiàng)均陰性，抗HCV陰性，抗HAV陰性，抗HEV陰性，甲狀腺功能五項(xiàng)正常，CMV DNA、EB DNA均正常。FIB 3.45 g/L，APTT 27.1 s，APTT-R 0.93，TT 18.9 s，PT 11.1 s，INR 0.97，PTA 93.6%，提示凝血機(jī)制輕度異常。肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷：LSM 6.7 kPa，CAP 310 dB/m。行肝臟MR檢查提示(圖1)：中度脂肪肝(肝損傷結(jié)合臨床)、肝脾腫大。為進(jìn)一步明確肝損傷原因，行肝穿刺活檢，肝臟病理提示(圖2)：肝細(xì)胞重度脂肪變性，部分肝細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)色素顆粒沉積，散在點(diǎn)灶狀壞死；少數(shù)竇周炎；匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維組織增生，中等量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)明確界面炎。免疫組化:HBsAg(-),CD8(少數(shù)+),CD20(少數(shù)+),CD3(彌散+),CD68(散+)，mum-1(少數(shù)+),IgG(-),CK7/CK19示：膽管陽(yáng)性。特殊染色：鐵染色(-)，銅染色(-)?？紤]非酒精性脂肪性肝炎。外周血涂片查到棘紅細(xì)胞增多超過(guò)50%(圖3)。眼底檢查未見(jiàn)明顯異常?；颊吒改父喂δ苷?、血脂正常。結(jié)合患者APOB減少、多次檢查血脂下降，外周血涂片棘紅細(xì)胞明顯增多，考慮為β脂蛋白缺乏癥。為進(jìn)一步明確，建議患者行基因檢測(cè)，患者拒絕行基因檢查。給予保肝治療及口服維生素E后，復(fù)查ALT 62 U/L，AST 43 U/L，TBil 14.7 μmol/L， DBil 6.7 μmol/L，ALP 226 U/L，GGT 42 U/L，TBA 8 μmol/L，ChE 7812 U/L，LDL 0.67 mmol/L，TG 0.32 mmol/L，HDL 1.12 mmol/L，VLDL 0.13 mmol/L，APOB 0.16 g/L，APOA 12.13 g/L，患者出院。

2 討論

β脂蛋白缺乏癥可分為低β脂蛋白血癥(hypobetalipoproteinemia，HBL)和無(wú)β脂蛋白血癥(abetalipoproteinemia，ABL)，屬于脂蛋白代謝異常的遺傳性疾病，HBL是常染色體顯性遺傳，ABL屬常染色體隱性遺傳。以顯著的血漿APOB減少、血脂下降為特征。純合子HBL和ABL，往往有相似的癥狀，臨床難以區(qū)分，但雜合子HBL往往臨床癥狀不突出，多以脂肪性肝炎就診。

圖2 肝臟病理結(jié)果 (HE染色，×40)Figure 2 Pathological results of the liver (HE staining，×40)

圖3 外周血涂片檢查(瑞氏染色，×1000)Figure 3 Peripheral blood smear examination (Wright staining, ×1000)

APOB、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein,MTP)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9型 (proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9)基因的突變可導(dǎo)致HBL和ABL。脂類運(yùn)輸需要與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白。已知的載脂蛋白有20余種，主要有A、B、C、D、E等5種。而APOB48、APOB100是APOB存在于血漿中的兩種亞型[1]。APOB48主要由腸細(xì)胞生成，與外源性TG及CHOL結(jié)合，介導(dǎo)外源性TG、CHOL被機(jī)體吸收和利用[2]。APOB100由肝細(xì)胞合成，主要與內(nèi)源性TG結(jié)合成VLD，與內(nèi)源性CHOL結(jié)合成LDL，將TG及CHOL運(yùn)送出肝細(xì)胞外。研究[3]證實(shí)，超過(guò)60余種的APOB基因突變，可導(dǎo)致體內(nèi)APOB的數(shù)量減少。肝臟中APOB的分泌減少導(dǎo)致肝臟TG輸出減少，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)展。而APOB48的減少，將影響脂質(zhì)的吸收、運(yùn)輸，導(dǎo)致血漿中脂質(zhì)含量下降，引起低脂血癥[4]。MTP是存在于微粒體的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，介導(dǎo)APOB與轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞TG相結(jié)合，并將合成后的脂蛋白運(yùn)到肝細(xì)胞外。MTP的功能障礙將會(huì)導(dǎo)致載脂蛋白的加工、分泌受損，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪的堆積，增加脂肪肝的易感性。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MTP抑制劑可抑制腸道TG的轉(zhuǎn)運(yùn)，降低肝臟脂肪的含量[5-7]。PCSK9是一種分泌性絲氨酸蛋白酶，可增強(qiáng)低密度脂蛋白受體(LDL-R)的降解，從而增加血漿中LDL-C水平。PSCK9基因的功能缺失性突變阻止了PCSK9介導(dǎo)的LDL-R的降解，導(dǎo)致肝臟對(duì)LDL-C的吸收增加，降低了血漿中LDL-C水平。相較于APOB的基因突變，PCSK9的突變不會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀的發(fā)生，并且可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。基因突變導(dǎo)致脂肪性肝炎的發(fā)生，慢性的炎癥損害導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生、脾腫大，甚至可見(jiàn)到肝硬化、肝癌的發(fā)生[10-11]。

APOB的減少，可影響脂溶性維生素(尤其維生素E、維生素A)的吸收，對(duì)多個(gè)系統(tǒng)造成損害。在幼年期多表現(xiàn)為脂肪吸收不良的表現(xiàn)，如脂肪瀉、腹脹、嘔吐、發(fā)育遲緩等，但隨著年齡增長(zhǎng)，避免脂肪飲食后，消化道癥狀可逐漸緩解。由于維生素E的吸收不良和細(xì)胞膜脂質(zhì)的改變，外周血中棘紅細(xì)胞比例可超過(guò)50%或更多，而維生素K的缺乏可導(dǎo)致PT延長(zhǎng)和INR的升高。除此之外，亦可造成血沉下降、貧血。視網(wǎng)膜色素變性是HBL/ABL在眼科損害的特征，夜視能力的下降或色盲是眼科損害的早期表現(xiàn)，絕大多數(shù)人在成年后出現(xiàn)。眼底檢查可見(jiàn)視網(wǎng)膜不規(guī)則分布的色素沉著，如不干預(yù)，最終可導(dǎo)致失明。除此之外，上瞼下垂、眼肌麻痹、斜視等也有報(bào)道。神經(jīng)系統(tǒng)損害對(duì)患者的影響最大，維生素E的缺乏可影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，通常在10歲左右發(fā)病，臨床表現(xiàn)為深度腱反射、振動(dòng)感和本體感覺(jué)的進(jìn)行性喪失、肌肉無(wú)力，最終出現(xiàn)類似Friedrich的共濟(jì)失調(diào)[12]。

雖然β脂蛋白缺乏癥診斷的金標(biāo)椎是基因檢測(cè)到MTP或APOB的基因突變，但通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，血脂水平的明顯降低、APOB的缺乏，外周血查到棘紅細(xì)胞增多超過(guò)50%，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，亦不難作出診斷。

治療上，HBL/ABL的治療原則是限制脂肪的攝入和補(bǔ)充維生素。飲食不推薦食用長(zhǎng)鏈脂肪酸，且脂肪攝入量控制在機(jī)體總熱量需求的10%～15%[13]。為確保攝入足夠的脂肪酸，建議患者食用 1～2茶匙富含不飽和脂肪酸的油類，如橄欖油或大豆油。此外，維生素的補(bǔ)充至關(guān)重要，補(bǔ)充維生素可以逆轉(zhuǎn)或阻斷多種并發(fā)癥，如補(bǔ)充維生素E可以延遲或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的進(jìn)展，維生素A的補(bǔ)充可以預(yù)防眼科并發(fā)癥。盡管維生素D、維生素K的缺乏相對(duì)少見(jiàn)，但仍建議盡早補(bǔ)充。補(bǔ)充維生素的推薦劑量為維生素E 100～300 IU·kg-1·d-1、維生素A 100～400 IU·kg-1·d-1、 維生素D 800～1200 IU/d、 維生素K 5～35 mg/周。由于靜脈補(bǔ)充維生素可能增加脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)，因此主張口服補(bǔ)充維生素[14]。

結(jié)合本例患者的診療，提示BMI正常的脂肪肝患者，監(jiān)測(cè)血脂水平是非常必要的；血脂低于正常的患者，尤其伴有其他系統(tǒng)損害的青少年患者，應(yīng)進(jìn)一步送檢APOB、骨髓象、眼底檢查，以進(jìn)一步除外HBL和ABL。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。