乳腺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代下HER-2陽性乳腺癌個(gè)體化治療

黃元夕 張世園

根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，女性乳腺癌世界年新發(fā)病例已達(dá)230萬例，約占所有新發(fā)惡性腫瘤病例的11.7%，超過肺癌成為最常見的癌癥。人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)是由原癌基因ErbB2編碼的一種跨膜蛋白，其在乳腺癌中過表達(dá)往往提示相對較差的預(yù)后，因此，HER-2陽性乳腺癌一直是廣大學(xué)者的研究熱點(diǎn)，其在所有浸潤性乳腺癌中占比為15%～20%，臨床診療中通常將HER-2陽性乳腺癌歸屬于特殊的分子分型。近年來針對HER-2陽性乳腺癌的分子靶向治療取得了長足的發(fā)展，其中主要包括以曲妥珠單抗(trastuzumab)為代表的單克隆抗體類藥物以及以拉帕替尼為代表的低分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)類藥物。新出現(xiàn)的帕妥珠單抗(pertuzumab)以及抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drugconjugate，ADCs)包括恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)、trastuzumab-deruxtecan(DS-8201a)等對原有分子靶向藥物在乳腺癌的新輔助治療、輔助治療及晚期解救治療中做了進(jìn)一步補(bǔ)充。上述藥物的出現(xiàn)使HER-2陽性乳腺癌的分子靶向治療日趨多元化，而目前對于乳腺癌的診療也日益精準(zhǔn)化、個(gè)體化。因此，本文主要對HER-2陽性乳腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、HER-2陽性乳腺癌輔助治療的選擇

1.曲妥珠單抗:曲妥珠單抗屬于一種單克隆抗體類藥物，它能夠與細(xì)胞外HER-2結(jié)構(gòu)域發(fā)生特異性結(jié)合，抑制同源二聚體的形成，阻斷下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。曲妥珠單抗的出現(xiàn)顯著地提高了HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，在美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組 B-31(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31，NSABP B-31)試驗(yàn)與N9831試驗(yàn)中，比較分析了AC-TH(A，doxorubicin，多柔比星；C，cyclophosphamide，環(huán)磷酰胺；T，paclitaxel，紫杉醇；H，trastuzumab，曲妥珠單抗)方案與AC-T方案輔助治療HER-2陽性早期乳腺癌療效和安全性，結(jié)果顯示，AC-TH方案組10年無病生存期(disease free survival，DFS)達(dá)73.7%，與對照組比較，絕對獲益達(dá)11.5%，總生存期(overall survival，OS)達(dá)84%，絕對獲益達(dá)8.8%。乳腺癌國際研究組-006(Breast Cancer International Research Group，BCIRG 006)試驗(yàn)進(jìn)行了長達(dá)65個(gè)月的中位隨訪，比較分析了TCbH(Cb，carboplatin，卡鉑)、AC-TH及AC-T方案在HER-2陽性早期乳腺癌中的療效，結(jié)果顯示，含有1年曲妥珠單抗治療組的生存獲益明顯優(yōu)于單純化療組。該研究10年隨訪結(jié)果于2015年在美國圣安東尼奧乳腺癌研討會進(jìn)行公布，AC-TH或者TCbH方案均可為83%以上HER-2陽性早期乳腺癌患者帶來10年以上的生存期。上述研究結(jié)果奠定了曲妥珠單抗在HER陽性乳腺癌患者輔助治療中的基石地位。

2.帕妥珠單抗:帕妥珠單抗屬于另外一種單克隆抗體藥物，其主要作用機(jī)制有別于曲妥珠單抗，曲妥珠單抗主要結(jié)合HER-2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ區(qū)，而帕妥珠單抗主要與HER-2胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，二者互相補(bǔ)充共同抑制HER-2跨膜受體二聚化，進(jìn)一步阻斷了下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

在APHINITY研究中，比較分析了化療聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗與化療聯(lián)合曲妥珠單抗及安慰劑在早期HER-2陽性乳腺癌患者中無浸潤性疾病生存期(invasive disease free survival，iDFS)的差異，結(jié)果顯示對于淋巴結(jié)陽性患者雙靶向藥物聯(lián)合組其3年iDFS要明顯優(yōu)于單靶向藥物組(92.0% vs 90.2%，=0.02),并且進(jìn)一步亞組分析顯示雙靶向治療在激素受體(hormone receptor，HR)陰性患者中同樣具有明顯的生存獲益[92.8% vs 91.2%，風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)=0.76]。我國研究者結(jié)合中國女性乳腺癌患者人口學(xué)特征(淋巴結(jié)受累比例較高)對APHINITY研究中所招募的中國女性患者進(jìn)行了進(jìn)一步的亞組分析，結(jié)果可以觀察到在曲妥珠單抗基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗后 iDFS可明顯改善(92.5% vs 91.7%，HR=0.69)。在不良反應(yīng)方面，帕妥珠單抗組的腹瀉發(fā)生率較高，但均未發(fā)生嚴(yán)重原發(fā)性心臟事件。

3.強(qiáng)化靶向治療: TKIs屬于一種低分子靶向藥物，其作用機(jī)制為與細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷同源結(jié)構(gòu)競爭性結(jié)合，阻斷HER-2下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。既往研究顯示TKIs類藥物可克服單克隆抗體類藥物的耐藥機(jī)制，因此在臨床診療中TKIs類藥物通常應(yīng)用于進(jìn)展期HER-2陽性乳腺癌的解救治療。ExteNET研究探索了在曲妥珠單抗輔助治療1年的基礎(chǔ)上給予12個(gè)月的奈拉提尼在早期HER-2陽性乳腺癌患者中的療效和安全性分析，兩年中位隨訪顯示奈拉替尼組患者發(fā)生了70例浸潤性疾病事件，而安慰劑組為109例(HR=0.67，95%CI：0.50～0.91；=0.0091)，奈拉替尼組兩年iDFS為93.9% (95%CI： 92.4%～95.2%)，安慰劑組為91.6%(95%CI：90.0%～93.0%)。后續(xù)又公布了5年的中位隨訪結(jié)果，與對照組比較，在1年曲妥珠單抗治療的基礎(chǔ)上給予口服1年的奈拉提尼可使iDFS提高2.5%，亞組分析顯示對于HR陽性患者獲益更加明顯。但是，對于既往接受曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗或者恩美曲妥珠單抗輔助治療后是否可行奈拉提尼強(qiáng)化輔助治療，目前尚無大型臨床研究去證實(shí)，在2021年圣加侖國際乳腺癌大會上，多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為對于HR陽性并伴有其他高風(fēng)險(xiǎn)的患者(如區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在4枚以上)可以使用奈拉提尼強(qiáng)化治療，筆者也同樣期待后續(xù)的相關(guān)研究去進(jìn)一步證實(shí)。

二、HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的選擇

目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，對于HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達(dá)病理完全緩解(pathology completely response，pCR)者的遠(yuǎn)期生存要優(yōu)于同等治療未達(dá)pCR患者。因此，對于接受新輔助治療的HER-2陽性乳腺癌患者，pCR與否對于指導(dǎo)后續(xù)治療及預(yù)測遠(yuǎn)期生存情況具有重要的意義。縱觀HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的發(fā)展史主要經(jīng)歷了早期的新輔助化療，后續(xù)在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗，以及目前以曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗為主的雙靶向新輔助治療。NOAH研究對新輔助化療聯(lián)合靶向治療進(jìn)行了初步探索，曲妥珠單抗的加入可以明顯提高pCR率(43% vs 22%，=0.0007)、5年無事件生存期(events free survival，EFS；HR=0.64，=0.016)及OS(HR=0.66，=0.055)。在NeoSphere研究中，探討了帕妥珠單抗的加入是否可以進(jìn)一步提高新輔助治療患者的pCR率，結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的pCR率要明顯高于其他對照組。我國研究者針對于亞洲人群進(jìn)一步探討了帕妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者中新輔助治療的安全性、有效性及耐受性，帕妥珠單抗的加入可以明顯提高患者的總體pCR率(39.3% vs 21.8%，=0.001),并且在嚴(yán)重不良事件中未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合帕妥珠單抗治療組與對照組存在明顯差別(10.1% vs 8.2%)。

帕妥珠單抗可在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療的pCR率，那么低分子TKIs類藥物和曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌中具有互補(bǔ)的作用機(jī)制和協(xié)同抗腫瘤活性，是否同樣可以提高新輔助療效？NeoALTTO試驗(yàn)比較化療聯(lián)合曲妥珠單抗及拉帕替尼和化療單純聯(lián)合曲妥珠單抗在HER-2陽性、腫瘤直徑>2cm女性乳腺癌患者新輔助治療療效的差異，結(jié)果顯示，拉帕替尼和曲妥珠單抗組的pCR 率顯著高于單獨(dú)使用曲妥珠單抗的對照組(51.3% vs 29.5%，=0.0001)，兩治療組均未發(fā)生嚴(yán)重心臟不良事件。后續(xù)研究又進(jìn)一步比較了單獨(dú)曲妥珠單抗、單獨(dú)拉帕替尼及曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的生存獲益情況，中位隨訪3年EFS在曲妥珠單抗及拉帕替尼組中未見明顯差異(HR=1.06，95% CI:0.66～1.69，=0.81)，同樣曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼組EFS亦無明顯提高(HR=0.78，95% CI: 0.47～1.28，=0.33)。在OS方面，聯(lián)合用藥組與單獨(dú)用藥組同樣未見明顯差異。但是亞組分析顯示，對于新輔助治療達(dá)pCR的患者其EFS(HR=0.38，95% CI: 0.22～0.63，=0.0003)及OS(HR=0.35，95% CI: 0.15～0.70，=0.005)可明顯提高。

上述研究結(jié)果提示，對于HER-2陽性乳腺癌患者在新輔助治療期間pCR可以預(yù)示良好的預(yù)后。那么新輔助治療未達(dá)pCR的患者，后續(xù)治療應(yīng)該如何選擇，KATHERINE研究結(jié)果給出了答案。在該項(xiàng)研究中納入行紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療未達(dá)pCR的患者，隨機(jī)給予T-DM1治療14周期或者繼續(xù)曲妥珠單抗治療至1年。結(jié)果顯示T-DM1組和曲妥珠單抗組3年iDFS分別為 88.3% 和 77.0%，T-DM1組的iDFS顯著高于曲妥珠單抗組(HR=0.50，95% CI: 0.39～0.64，<0.001)，在完成新輔助治療后有殘留浸潤性疾病的HER-2陽性早期乳腺癌患者中，輔助T-DM1治療組的浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)使用曲妥珠單抗降低50%。既然T-DM1可以顯著改善新輔助治療未達(dá)pCR的HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，那么是否可以將T-DM1進(jìn)一步提前，用于HER-2陽性乳腺癌的新輔助治療。KRISTINE研究比較分析了T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗與多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌新輔助治療療效分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗并沒有提高患者的pCR率(44.4% vs 55.7%),但是在不良反應(yīng)反面，T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗組要優(yōu)于對照組。

目前HER-2陽性乳腺癌新輔助治療階段雙靶治療已經(jīng)逐漸普及，對于新輔助階段給予雙靶治療未達(dá)pCR患者是否可以從T-DM1中獲益，目前尚無臨床研究結(jié)果去證實(shí)，或許可以從患者整體新輔助治療期間的效果反應(yīng)獲得提示，對于未達(dá)pCR但是新輔助治療期間病灶持續(xù)緩解的患者，或許可以繼續(xù)從雙靶治療中獲益；對于新輔助雙靶治療反應(yīng)欠佳的患者，結(jié)合藥物可及性及經(jīng)濟(jì)因素，或許改行T-DM1進(jìn)行后續(xù)輔助治療可以提高患者的遠(yuǎn)期生存。

三、HER-2低表達(dá)乳腺癌輔助治療的探索

對于免疫組織化學(xué)染色(immunohistochemistry，IHC)HER-2結(jié)果為+++或者為++但熒光原位雜交(fluorescence in-situ hybridization，F(xiàn)ISH)結(jié)果為陽性患者可以從目前靶向藥物治療中明顯獲益。但是，對于IHC檢測結(jié)果為+或者結(jié)果為++但FISH檢測為陰性患者的輔助治療該如何選擇，已逐漸成為臨床研究熱點(diǎn)。多數(shù)研究將上述分子分型定義為HER-2低表達(dá)乳腺癌，HER-2低表達(dá)乳腺癌是否屬于特殊類型乳腺癌，并具有特殊的生存預(yù)后，目前觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一。

一項(xiàng)納入了GeparSepto、GeparOcto、GeparX及Gain-2 4項(xiàng)前瞻性新輔助臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，HER-2低表達(dá)乳腺癌性激素受體(HR)陽性率要明顯高于HER-2陰性乳腺癌(HER-2行IHC檢測為0分；64.0% vs 36.7%，<0.001)，HER-2低表達(dá)乳腺癌其pCR率要明顯低于HER-2陰性乳腺癌(29.2% vs 39.0%，=0.0002)，亞組分析顯示pCR率的差異主要表現(xiàn)在HR陽性患者，HR陰性未見明顯差異。在生存方面，HER-2低表達(dá)組的3年DFS(83.4% vs 76.1%，=0.0084)及OS(91.6% vs 85.8%，=0.0016)要優(yōu)于HER-2陰性組，而這種生存差異主要體現(xiàn)在HR陰性患者，對于HR陽性兩組DFS及OS未見明顯差異。該項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示，HER-2低表達(dá)可以作為一種特殊分子分型乳腺癌，并且可以預(yù)測生存情況。

研究者進(jìn)行了一項(xiàng)單中心、回顧性研究性研究，分別比較了HER-2低表達(dá)與HER-2陰性乳腺癌患者在pCR及無復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival，RFS)的差異。結(jié)果顯示對于新輔助化療患者，無論HR狀態(tài)如何，HER-2低表達(dá)組與HER-2陰性組在pCR及RFS方面均未見明顯差異，HER-2低表達(dá)并不能預(yù)示新輔助化療患者療效及生存情況，因此，不支持將HER-2低表達(dá)最為乳腺癌的一種特殊分子分型?？梢妼τ贖ER-2低表達(dá)能否做為一種特殊類型乳腺癌目前尚存爭議。但是，乳腺癌分子病理學(xué)檢測在HER-2低表達(dá)診斷方面至關(guān)重要，只有病理診斷結(jié)果準(zhǔn)確一致，后續(xù)研究結(jié)果才更加具有代表性，希望在多學(xué)科的努力下能夠早日明確HER-2低表達(dá)在乳腺癌預(yù)后中的意義。

NSABP B-47試驗(yàn)對HER-2低表達(dá)乳腺癌的治療進(jìn)行了初步探索，在該項(xiàng)試驗(yàn)中隨機(jī)將HER-2低表達(dá)患者分配至單純化療組及化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療組，中位隨訪46個(gè)月發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗并沒有明顯提高HER-2低表達(dá)患者的iDFS(89.8% vs 89.2%，=0.85)，并且亞組分析顯示HER-2的IHC結(jié)果、區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)及HR狀態(tài)均不影響該生存結(jié)果，并且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存間期(92.7% vs 93.6%，HR=1.10，95% CI：0.81～1.50，=0.55)及OS(94.8% vs 96.3%，HR=1.33，95% CI：0.90～1.95，=0.15)在兩組中同樣無明顯差異。NSABP B-47研究在入組患者選擇方面更加傾向于高危乳腺癌患者如淋巴結(jié)陽性、病理組織學(xué)分級較高，但是仍然沒有獲得生存分析的陽性結(jié)果，或許在HER-2低表達(dá)乳腺癌患者的靶向治療藥物選擇方面需要進(jìn)一步的思考。

T-DXd(Trastuzumab deruxtecan)又稱DS-8201a，屬于一種新型ADCs類藥物，其主要由HER-2人源化單克隆抗體與依沙替康衍生物組成，抗體部分氨基酸序列與曲妥珠單抗相同，DXd則屬于一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。其主要抗腫瘤機(jī)制為與HER-2受體結(jié)合后，T-DXd會破壞HER-2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)。此外，結(jié)合后，T-DXd發(fā)生內(nèi)吞在細(xì)胞內(nèi)裂解，導(dǎo)致DXd的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡。Modi等進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)DS-8201a在進(jìn)展期HER-2低表達(dá)乳腺癌患者治療的Ⅰb期臨床研究，該研究共納入54例患者，研究中心報(bào)道了最終結(jié)果顯示患者的客觀緩解率達(dá)37.0%(20/54，95% CI： 24.3%～51.3%)，中位有效藥物反應(yīng)時(shí)間可達(dá)10.4個(gè)月。在ADCs類藥物即將盛行的時(shí)代，該項(xiàng)研究結(jié)果為HER-2低表達(dá)患者的治療提供了新的思路，目前有關(guān)ADCs類藥物在HER-2低表達(dá)患者治療的國內(nèi)外研究正在進(jìn)行中，筆者也期待后續(xù)研究結(jié)果的公布。

四、HER-2陽性乳腺癌輔助治療短療程的探索

HERA試驗(yàn)針對于HER-2陽性早期乳腺癌患者術(shù)后輔助靶向治療時(shí)限進(jìn)行了研究，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)為一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床研究，中位隨訪時(shí)間長達(dá)8年，結(jié)果顯示，給予1年或者兩年的曲妥珠單抗治療，無論是DFS還是OS均明顯優(yōu)于對照組。但是1年與兩年的曲妥珠單抗治療在DFS方面無顯著差異，并且兩年的曲妥珠單抗治療的不良反應(yīng)發(fā)生率要高于1年。HERA研究結(jié)果直接決定了早期HER-2陽性乳腺癌的輔助靶向治療時(shí)限。

但是從診療個(gè)體化及精準(zhǔn)化方面考慮，對于某些相對低危的早期HER-2陽性乳腺癌患者，給予相對短療程的靶向治療或許可以等效于或者非劣于1年的靶向治療。研究者進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性研究，共入組患者680例，其中曲妥珠單抗輔助治療9周和1年的患者分別為202例和478例，中位隨訪3年結(jié)果顯示9周組和1年組的DFS分別為88.6%和85.6%(=0.670)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，在該項(xiàng)觀察性研究中9周組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率要顯著低于1年組，對于低危的早期HER-2陽性短療程輔助靶向治療，該項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行了初步探索。

short-HER試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)化、非劣效性、Ⅲ期臨床研究，對比了9周期和1年的曲妥珠單抗在早期HER-2陽性乳腺癌患者的療效差異，于2018年發(fā)表了該項(xiàng)研究結(jié)果，中位隨訪時(shí)間長達(dá)5年，9周組和1年組的DFS分別為85%和88%(HR=1.13，90%CI：0.89～1.42)，超過了預(yù)先設(shè)定的非劣效性范圍。因此，該研究并沒有成功證實(shí)9周的靶向治療非劣效于1年的靶向治療，1年靶向治療仍為標(biāo)準(zhǔn)的治療療程。

PERSEPHONE和PHARE試驗(yàn)均為比較6個(gè)月和12個(gè)月曲妥珠單抗輔助靶向治療療效的隨機(jī)化、非劣效性、Ⅲ期臨床研究。其中PERSEPHONE研究結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間為4年，6個(gè)月與12個(gè)月治療組的DFS分別為89.4%和89.8%(HR=1.07，90% CI: 0.93～1.24，非劣效性=0.011)，該試驗(yàn)結(jié)果說明對于早期HER-2陽性乳腺癌患者6個(gè)月輔助靶向治療非劣效于1年的靶向治療，并且前者不良反應(yīng)發(fā)生率更低。而在PHARE研究中，同樣比較了6個(gè)月和12個(gè)月曲妥珠單抗輔助靶向治療療效，但是在中位隨訪7.5年顯示，短療程組與標(biāo)準(zhǔn)1年治療組比較其DFS差異超過了預(yù)設(shè)的非劣效性范圍，并沒有成功證實(shí)半年曲妥珠單抗靶向治療的非劣效性。筆者比較了兩項(xiàng)研究入組患者的基線特征發(fā)現(xiàn)，PHARE研究中雌激素受體陰性及初始原發(fā)病灶在5cm以上的患者比例要明顯高于PERSEPHONE研究。這也提示對于低風(fēng)險(xiǎn)的患者，或許可以從短療程靶向治療中獲益。

五、展 望

雖然HER-2陽性乳腺癌與其他分子分型乳腺癌比較，具有相對較差的預(yù)后，但是在藥物治療上具有明確的靶點(diǎn)，因此一直是乳腺癌綜合治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一?，F(xiàn)今對于HER-2陽性乳腺癌患者的綜合診療方案日新月異，從新輔助治療到術(shù)后輔助治療、強(qiáng)化輔助治療以及晚期解救治療，不斷有更加有效的方案涌現(xiàn)出來，并且靶向藥物的推陳出新，從單克隆抗體類藥物到低分子TKIs類藥物以及目前較為關(guān)注的ADCs類藥物，無論是早期還是晚期HER-2陽性乳腺癌患者，其生存預(yù)后也隨著靶向藥物的進(jìn)展而不斷提高。甚至目前更多的研究方案將目光放在ADCs類藥物及低分子TKIs類藥物在HER-2陽性早期乳腺癌患者的應(yīng)用，并且取得了一定的進(jìn)展，使得靶向治療變得更加多元化。這也需要乳腺?？漆t(yī)生不斷把握靶向治療的發(fā)展脈絡(luò)，并結(jié)合每一位患者的個(gè)體差異，選擇更加有效的診療方案，以順應(yīng)現(xiàn)今疾病診療規(guī)范化、個(gè)體化及精準(zhǔn)化的時(shí)代。目前，有關(guān)HER-2陽性乳腺癌的其他臨床研究仍在進(jìn)行，筆者也期待后續(xù)的研究結(jié)果為人們提供新的視角。